F. Roila, J. Herrstedt, M. Aapro a kol. Annals of Oncology 21 (Dodatek 5): v232 - v243, 2010
Úvod
Navzdory významnému pokroku za posledních 20 let jsou zvracení a zejména nevolnost nadále dvěma vedlejšími účinky chemoterapie rakoviny, které způsobují pacientům největší strach. Na konci 90. let zveřejnilo několik profesních organizací doporučení o optimální prevenci zvracení u pacientů podstupujících chemoterapii a radiační terapii. Poté, co se po zveřejnění prvních doporučení v roce 1997 objevily nové údaje a nová antiemetika, se v roce 2004 v Perugii (Itálie) setkali zástupci několika onkologických společností a aktualizovali svá doporučení pro prevenci zvracení. Ve dnech 20. – 21. Června 2009 uspořádala Evropská společnost lékařské onkologie (ESMO) a Mezinárodní asociace podpůrné terapie v onkologii (MASCC) třetí konsensuální konferenci o antiemetice v Perugii. Tento článek představuje výsledky této konference..
Metodika přípravy doporučení vycházela z literární rešerše, která byla provedena pomocí databáze MEDLINE a dalších databází (včetně 1. června 2009) a důkazy byly posouzeny týmem odborníků, který se skládal z 23 onkologických odborníků. Odborníci zastupovali 10 různých zemí z pěti kontinentů, takže věříme, že tento konsensus je nejpřesnější a na důkazech založený ve srovnání se všemi stávajícími.
Emetogenita protinádorových léčiv
Stanovení ematogenity chemoterapeutických léčiv je důležité nejméně ze dvou důležitých důvodů. Za prvé, taková klasifikace může být použita jako základ pro vytváření doporučení pro antiemetickou léčbu. Za druhé, to může umožnit klinickým vědcům přesněji určit velikost antiemetického účinku ve studiích hodnotících účinnost antiemetik. Dříve byl navržen určitý počet klasifikací, ve kterých byly chemoterapeutická léčiva rozdělena do úrovní emetogenicity (od 3 do 5). Literatura byla velmi omezená v poskytování užitečných informací pro vývoj takových klasifikací, protože informace o zvracení a nevolnosti byly zaznamenány ve většině terapeutických studií, jsou velmi nepřesné, nekonzistentní a omezené. Většina klasifikací nerozlišovala mezi různými typy zvracení, a to akutní, opožděné a očekávané, a velmi malý počet klasifikací vzal v úvahu důležité proměnné související s léčbou a charakteristikami pacienta, jako je dávka chemoterapeutických léků, rychlost a cesta podání, pohlaví, věk a historii konzumace ethanolu.
V poslední době hlavní organizace, které vyvíjejí doporučení pro použití antiemetik, přijaly čtyřúrovňovou klasifikaci emetogenicity intravenózních chemoterapeutik (vysoká, střední, nízká a minimální). Na konsensuální konferenci v roce 2009 zůstala tato klasifikace nezměněna a všichni souhlasili se základním principem, že pro popis jednotlivých léků by měl být používán emetogenní klasifikační systém, protože potenciální variabilita kombinací dávky a cesty i pro několik chemoterapeutických léčiv představuje nepřekonatelné obtíže při vytváření, které jakákoli významná klasifikace. Bylo však zjištěno, že často používanou kombinací samostatně mírně emetogenních cyklofosfamidových a doxorubicinových přípravků, které tvoří základ mnoha režimů léčby rakoviny prsu, je zvláště silná emetogenní kombinace; právě tato kombinace chemoterapeutických léčiv byla hlavní v klinických studiích účinnosti antiemetické terapie a může vyžadovat použití agresivnějších antiemetických léčebných režimů.
Když se objevily nové protinádorové léky, byly přidány do klasifikačního schématu emetogenicity. Tomuto úsilí však bránilo omezené množství údajů zaznamenaných během vývoje léčiva o běžných toxických účincích, jako je zvracení, a neregulované použití profylaktických antiemetik během vývoje protinádorového léčiva; v tomto případě se antiemetika používají ještě předtím, než je specificky stanovena emetogenita léčiva. Proto klasifikace nových protinádorových léčiv do určité míry závisí na znaleckém posudku a na syntéze různých omezených zdrojů dat; to umožňuje dosažení určitého konsensu, ale omezuje se důvěra ve vyvozené závěry kvůli špatné kvalitě zdrojových dat. Tabulka 1 uvádí konsenzuální emetogenní klasifikaci běžně používaných intravenózních protinádorových léčiv. Po roce 2004 byla do klasifikace přidána řada nových léků a místo některých léků bylo rekvalifikováno na základě dalších údajů..
Minimální (Relativně emetogenní riziko perorální medikace je vysoce nejisté)..
Prevence akutní nevolnosti a zvracení vyvolaného vysoce emetogenní chemoterapií
Před zavedením aprepitantu do klinické praxe byla kombinace antagonisty 5-HT léčbou volby pro prevenci akutní nevolnosti a zvracení u pacientů, kteří dostávali cisplatinu.3 receptory a dexamethason.
Aprepitant je silný a selektivní antagonista neurokinin-1 receptoru (NK1) a tento lék vykazoval svou antiemetickou aktivitu, když byl přidán k 5-HT antagonistovi3 receptory a dexamethason v několika dvojitě slepých studiích fáze II.
Následně byly publikovány výsledky dvou studií fáze III se stejným designem, ve kterých byla srovnávána standardní terapie (ondansetron 32 mg plus dexamethason 20 mg první den, poté dexamethason 8 mg 2krát denně po dobu 2-4 dnů společně s ondansetronem v dávce 32 mg) při léčbě dexamethasonem 12 mg plus aprepitant 125 mg první den, poté dexamethason v dávce 8 mg denně po dobu 2–4 dnů a aprepitant v dávce 80 mg 2. a 3. den. Třetí studie používala stejný design, ale léčba ondansetronem pokračovala v kontrolní větvi po dobu 2–4 dní při perorální dávce 8 mg dvakrát denně. Dávka dexamethasonu byla snížena ve větvích aprepitantu, protože farmakokinetická studie odhalila, že aprepitant zvyšuje koncentraci dexamethasonu v plazmě, což vede k přibližně dvojnásobnému zvýšení AUC (AUC). Ačkoli rozdíly v expozici dexamethasonu by teoreticky mohly zaměnit interpretaci účinnosti aprepitantu, dávka perorálního dexamethasonu byla ve větvích aprepitantu snížena o 40-50%..
Primárním cílovým bodem studií byla úplná odpověď na léčbu (nedostatek zvracení, nebyla použita život zachraňující antiemetika) po dobu 5 dnů v období studie. Ve všech třech studiích byla míra kompletní odpovědi na léčbu při použití aprepitantu výrazně vyšší (73% ve srovnání s 52%, Pa
Vysoký
Vysoký
Já
A
Aprepitant
Orální: 125 mg
Vysoký
Vysoký
Já
A
Pharasoprevent
iv: 115 mg
Vysoký
Mírný
II
A
20 mg, není-li k dispozici aprepitant. Pokud dexamethason není k dispozici, existuje omezený důkaz, který naznačuje, že tento lék může být nahrazen prednisonem nebo methylprednisolonem, ale při 7 a 5krát vyšších dávkách.
Tabulka 4. Antiemetika k prevenci akutního zvracení vyvolaného mírně emetogenní chemoterapií u dospělých
Antiemetika
Jedna denní dávka předepsaná před chemoterapií
Mascc
ESMO
Úroveň shody
Úroveň důvěryhodnosti
Úroveň důkazů
Třída doporučení
Antagonisté 5-HT receptoru3
Ondansetron
Orální: 16 mg (8 mg 2krát denně) iv: 8 mg nebo 0,15 mg / kg
Vysoký Vysoký
Vysoký Mírný
Já III
A NA
Granisetron
Orální: 2 mg iv: 1 mg nebo 0,01 mg / kg
Vysoký Vysoký
Vysoký Vysoký
Já Já
A A
Tropisetron
Orální: 5 mg iv: 5 mg
Vysoký Vysoký
Nízký Mírný
III III
NA NA
Dolasetron
Orální: 100 mg iv: 100 mg nebo 1,8 mg / kg
Vysoký Vysoký
Mírný Mírný
II II
A A
Palonosetron
I / O: 0,25 mg Orální: 0,5 mg
Vysoký Vysoký
Vysoký Mírný
Já II
A A
Dexamethason
Orální nebo iv: 8 mg a
Vysoký
Mírný
II
A
Aprepitant
Orální: 125 mg
Vysoký
Mírný
II
A
Pharasoprevent
I / O: 115 mg
Vysoký
Mírný
II
A
a Pokud dexamethason není k dispozici, existuje omezený důkaz, který naznačuje, že tento lék může být nahrazen prednisonem nebo methylprednisolonem, ale při 7 a 5krát vyšších dávkách, v tomto pořadí.
Pokud jde o dávku dexamethasonu, doporučuje se před chemoterapií použít jednu dávku 20 mg, a toto doporučení je založeno na pozorování, že dávka 20 mg má nejvyšší účinnost a nebyly rozdíly v incidenci vedlejších účinků mezi různými testovanými dávkami. Jak již bylo uvedeno, při použití dexamethasonu spolu s aprepitantem musí být dávka dexamethasonu snížena na 12 mg..
Pokud jde o použití aprepitantu pro prevenci akutního zvracení vyvolaného chemoterapií cisplatinou, vyhodnotila randomizovaná studie orální dávky 40 až 375 mg, které byly předepsány před chemoterapií. Byl učiněn závěr, že jednotlivá perorální dávka 125 mg má nejlepší poměr přínosů a rizik. Byla to tato dávka 125 mg, která byla použita v randomizované srovnávací studii aprepitantu fáze III.
Nedávno byl pro klinické použití schválen fosforepitant, ve vodě rozpustné proléčivo pro aprepitant. Po intravenózním podání se toto proléčivo během 30 minut změní na aprepitant. Dávka 115 mg phosaprepitantu byla bioekvivalentní, když byla stanovena s dávkou AUC (AUC) 125 mg aprepitantu, a phosaprepitant může být použit jako parenterální alternativa k aprepitantu v první den 3denního režimu perorálního podávání aprepitantu. V době konsensuální konference (červen 2009) žádné z klinických studií nesrovnávalo účinnost intravenózně potlačujícího fosfosferinu s perorálním aprepitantem. Aktualizovaná doporučení ESMO / MASCC pro prevenci nauzey a zvracení vyvolané chemoterapií jsou uvedeny v tabulce 5..
Tabulka 5. Chemoterapií vyvolané zvracení: Úrovněmetriálního rizika a nová doporučení MASCC a ESMO
Úroveň rizika
Chemoterapie
Antiemetická doporučení
Úroveň vědecké důvěry / úrovně konsensu (MASCC)
Úroveň důkazů / třída doporučení (ESMO)
Vysoká (> 90%)
Cisplatina nebo jiná vysoce emetogenní chemoterapie (viz tabulky 1 a 2)
1. den: antagonista receptoru 5-HT3 + DEC + (foz) aprepitant 2. - 3. den: DEC + aprepitant 4. den: DEC
Vysoká / vysoká Vysoká / střední Vysoká / střední
IA II / A
Mírný (30–90%)
AC Mírně emetogenní chemoterapie (odlišná od AC) (viz tabulky 1 a 2)
1. den: antagonista receptoru 5-HT3 + DEC + (foz) aprepitant a 2-3 dny: aprepitant 1. den: palonosetron + DEC 2-3 dny: DEC
Vysoká / vysoká Střední / střední Střední / střední Střední / střední
IA II / B II / B II / B
Nízký (10-30%)
Viz tabulky 1 a 2
1. den: DEC nebo antagonista 5-HT receptoru3 buď opaminové receptory 2. - 3. den: bez běžné profylaxe
Neexistuje žádná jistota / Mírný
II / B III, IV / D
Minimální (a (phos)) aprepitant: buď iv nebo orální forma antagonisty NK receptoru1.
Pro dávky prvního dne, viz tabulky 3 a 4. Dávka aprepitantu na 2. a 3. den je 80 mg. Optimální trvání léčby a odložená fázová dávka dexamethasonu nebyly stanoveny.
Pokud není k dispozici žádný antagonista NK receptoru1 pro použití v chemoterapii s AC by měl být upřednostňován antagonista 5-HT receptoru3 palonosetron.
Prevence zpožděné nauzey a zvracení vyvolaného vysoce emetogenní chemoterapií
Nevolnost a zvracení, které se vyvíjí více než 24 hodin po jmenování chemoterapie, dostalo svévolné období zpožděné nauzea a zvracení. Bylo zjištěno několik prediktivních faktorů pro vývoj zpožděné nevolnosti a zvracení. Ale nejdůležitějším faktorem je přítomnost nebo nepřítomnost akutní nevolnosti a zvracení. Přibližně dvojnásobný počet pacientů, u kterých se objevilo zvracení během prvních 24 hodin po podání cisplatiny, došlo také ke zpožděnému zvracení ve srovnání s pacienty, kteří neměli akutní zvracení. Mezi další prognostické faktory patří ochrana proti nevolnosti a zvracení během předchozích cyklů chemoterapie, dávka cisplatiny, pohlaví a věk.
Všem pacientům léčeným cisplatinou by měla být podávána antiemetika, aby se zabránilo zpožděné nevolnosti a zvracení..
Účinnost aprepitantu při prevenci výskytu opožděného zvracení byla hodnocena ve třech dvojitě zaslepených studiích, které byly dříve diskutovány. Během opožděné fáze (2–5 dnů) byly ukazatele úplné odpovědi na léčbu ve větvích aprepitantu a standardní léčby ve třech studiích 75%, 68% a 74%, v porovnání s 56%, 47% a 63%. Pokud vezmeme v úvahu různé antiemetické léčebné režimy používané pro akutní profylaxi, vyvstává logická otázka, zda podstatná složka zlepšené účinnosti během opožděné fáze ve větvích, kde byl použit aprepitant, byla důsledkem rozdílů v indexech zvracení během prvního dne. Následně byla provedena analýza kombinovaných dat získaných ve dvou z těchto pokusů fáze III a naznačil, že aprepitant poskytuje ochranu před opožděným zvracením bez ohledu na odpověď na léčbu v akutní fázi. U pacientů, u kterých došlo k akutnímu zvracení, byl podíl pacientů se zpožděným zvracením v kontrolních a aprepitantních větvích 85% a 68%. A u pacientů, kteří neměli akutní zvracení, byl podíl pacientů se zpožděným zvracením 33% a 17% v kontrolních a aprepitantních oborech.
Po zveřejnění nedávných studií s kaspantantem vyvstaly některé otázky týkající se účinnosti antagonistů NK receptorů.1, jmenován 2. a 3. den po zahájení chemoterapie cisplatinou. Studie druhé a třetí fáze prokázaly podobnou účinnost kasapitantu, když byl tento lék předepsán pouze 1. den nebo na další tři dny.
Proto skupina odborníků doporučuje, aby vzhledem k závislosti zpožděné nauzey a zvracení na včasné reakci na jmenování antiemetik je nutné předepsat optimální prevenci akutní nauzey a zvracení. U pacientů léčených cisplatinou, kteří používají kombinaci aprepitantu, antagonisty receptoru 5-HT, k prevenci akutní nauzey a zvracení3 a dexamethason, pravděpodobně kombinace dexamethasonu a aprepitant bude bránit zpožděné nevolnosti a zvracení, protože tato kombinace má výhody oproti samotnému dexamethasonu [Vysoká, Střední] [Důkaz úrovně II; třída doporučení A].
Dosud žádná ze studií nesrovnávala tento režim pro prevenci opožděného zvracení s předchozími standardními léčebnými režimy (dexamethason v kombinaci s metoklopramidem nebo antagonistou 5-HT receptoru).3).
Po analýze výsledků randomizovaných studií porovnání antagonisty 5-HT receptoru3 plus dexamethason se samotným dexamethasonem, pokud jde o účinnost prevence zpožděného zvracení vyvolaného cisplatinou, několik odborníků nevidělo potřebu zahájit studii k formálnímu porovnání předchozího standardního dexamethasonu plus antagonisty 5-HT receptoru3 s kombinací dexamethasonu plus aprepitantu. Otázkou však zůstává, je nutné porovnat metoclopramid plus dexamethason s aprepitantem plus dexamethason. Pouze v klinické studii, ve které všichni pacienti dostávají stejný antiemetický režim, aby se zabránilo akutnímu zvracení, můžeme konečně zhodnotit relativní účinnost těchto dvou režimů v prevenci zpožděné nauzey a zvracení..
Nebyly publikovány žádné studie, které by hodnotily optimální dávku dexamethasonu pro prevenci zpožděné nauzey a zvracení vyvolaného cisplatinou. Aprepitant by měl být používán v jediné perorální dávce 80 mg druhý a třetí den po podání cisplatiny.
Prevence akutní nevolnosti a zvracení vyvolaných středně emetogenní chemoterapií
V roce 2004 přijala konference o antiemetikách (Perugia) doporučení pro konsenzus pro pacienty, kteří dostávali mírně emetogenní chemoterapii ohledně použití kombinace antagonistů 5-HT receptorů3 plus dexamethason jako standardní prevence zvracení. Jedinou výjimkou bylo, když byl antracyklin kombinován s cyklofosfamidem a přidání aprepitantu bylo doporučeno na základě studie, která zahrnovala 866 pacientů s rakovinou prsu. Nové studie, které byly zveřejněny po této konferenci, poskytují další informace o úloze antagonistů palonosetronu a NK receptoru.1 v takové klinické situaci.
V dřívějších dvojitě zaslepených studiích byly srovnávány dvě různé dávky palonosetronu (0,25 a 0,75 mg iv) s ondansetronem a dolasetronem. V těchto studiích obě tyto dávky palonosetronu prokázaly nečinnost vůči ondansetronu a dolasetronu. Dávka 0,25 mg palonosetronu prokázala své výhody oproti ondansetronu a dolasetronu při hodnocení několika sekundárních parametrů, ale antagonisté 5-HT receptoru3 nebyly předepsány v souladu s doporučeními (dexamethason nebyl předepsán pro prevenci akutního zvracení a prevence zpožděného zvracení nebyla předepsána). V novější dvojitě zaslepené studii, která zahrnovala 1114 pacientů, kteří dostávali buď cisplatinu nebo kombinaci antracyklinu a cyklofosfamidu, byly srovnávány jednotlivé dávky palonosetronu a granisetronu, přičemž obě léky byly kombinovány s dexamethasonem a podávány ve dnech 1-3. Míra odezvy na léčbu byla v prvních 24 hodinách podobná, ale palonosetron měl významné výhody za 2–5 dní a 1–5 dní.
Ve vztahu k antagonistům NK receptorů1, po konferenci v roce 2004 byly zveřejněny výsledky několika studií, které zahrnovaly pacienty, kteří dostávali středně emetogenní chemoterapii. Ve studii hodnotící přidání aprepitantu k antagonistovi 5-HT receptoru3 a dexamethason u pacientů s rakovinou prsu léčených antracyklin-cyklofosfamidovým režimem neprokázali výhody antagonisty NK receptoru1. Avšak vzhledem k malé velikosti vzorku měla tato studie nedostatečnou statistickou sílu..
V nedávné velké, dvojitě zaslepené, randomizované, sexuálně stratifikované studii fáze III, která zahrnovala 848 pacientů, kteří dostávali různé režimy mírně emetogenní chemoterapie (antracyklin cyklofosfamid nebo jiný) pro různé typy nádorů, byly prokázány výhody trojitého regimentu s aprepitantem ve srovnání s kontrolním režimem ondansetron plus dexamethason. Primárním koncovým bodem účinnosti byl podíl pacientů, kteří nezaznamenali zvracení 5 dnů po zahájení chemoterapie. Významně vyšší procento pacientů ve skupině s aprepitantem nezaznamenalo zvracení ve srovnání s kontrolní skupinou: 72,6% ve srovnání s 62,1%. Také v analýze akutních a opožděných fází signifikantně více pacientů ve skupině s aprepitantem nezaznamenalo zvracení ve srovnání s kontrolní skupinou (92% ve srovnání s 83,7% a 77,9% ve srovnání s 66,8%). Klíčovým sekundárním koncovým bodem byla celková odpověď na léčbu (žádné epizody zvracení a žádné předepisování antiemetické terapie) po dobu 5 dnů po zahájení chemoterapie. Významně více pacientů ve skupině s aprepitantem uvedlo úplnou odpověď na léčbu ve srovnání s kontrolní skupinou (68,7% ve srovnání s 56,3%). Navíc významně více pacientů ve skupině s aprepitantem hlásilo úplnou odpověď na léčbu ve srovnání s kontrolní skupinou v akutní a opožděné fázi současně (89,2% ve srovnání s 80,3% a 70,8% ve srovnání se 60, 9%). Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly ve výskytu vedlejších účinků. Tato studie potvrzuje a zvyšuje výsledky získané ve studii fáze III mírně emetogenní chemoterapie u pacientů s rakovinou prsu léčených chemoterapií (režim antracyklin + cyklofosfamid).
Nedávno byl kasapitant hodnocen ve dvojitě slepém stavu za použití různých dávek studie fáze II, do které bylo zařazeno 719 pacientů, kteří dostávali středně emetogenní chemoterapii. Přidání kasopitantu k ondansetronu plus dexamethasonu v dávkách 50, 100 a 150 mg, které byly podávány perorálně ve dnech 1–3, významně snížilo výskyt zvracení po dobu 1–5 dnů (úplná odpověď na léčbu byla 81%, 79%, 85 % pacientů ve srovnání se 70% při použití schématu ondansetron plus dexamethason). V této studii byla další větev, ve které byl v den 1 použit perorální kasapitant 150 mg a úplná odpověď na léčbu byla získána u 80% pacientů.
Následně byla provedena studie fáze III, která zahrnovala 1933 pacientů s rakovinou prsu, kterým byla předepsána chemoterapie s kombinací antracyklin-cyklofosfamid. Všichni pacienti dostávali dexamethason v dávce 8 mg iv 1. den a perorální ondansetron v dávce 8 mg dvakrát denně po dobu 1-3 dnů. Pacienti byli randomizováni do kontrolní větve (placebo), větve s jednorázovou perorální dávkou kasapitantu (150 mg v den 1), větev s perorálním podáváním kaspopantu po dobu 3 dnů (150 mg v den 1 a 50 mg v den 2) a 3. den) nebo větev iv / orálního podání perorálního kasapitantu po dobu 3 dnů (90 mg iv 1. den a 50 mg orálně 2. a 3. den). Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli úplné odpovědi na léčbu během prvních 120 hodin po zahájení chemoterapie. Významně větší podíl pacientů ve větvi jediné perorální dávky kasapitantu, perorálního kasopitantu po dobu 3 dnů a iv perorálního kasapitantu po dobu 3 dnů dosáhl úplné odpovědi na léčbu (73%, 73%, respektive 74%, v porovnání s 59% v kontrolní skupině) pobočky). Během prvních 24 hodin nebyly zaznamenány žádné rozdíly v počtu pacientů, kteří dosáhli úplné odpovědi na léčbu. Studie neprokázala snížení podílu pacientů s nevolností ve větvích, kde byl kasapopant předepsán..
Souhrnně lze říci, že pro prevenci akutní nevolnosti a zvracení vyvolaného mírně emetogenní chemoterapií (s výjimkou kombinace antracyklin-cyklofosfamid) je jako standardní profylaxe doporučena kombinace palonosetronu a dexamethasonu [střední, střední] třída doporučení B]. Ženy, které dostávají kombinaci antracyklinu a cyklofosfamidu, mají zvláště vysoké riziko nevolnosti a zvracení. Pro prevenci akutní nevolnosti a zvracení u těchto pacientů se doporučuje režim tří léčiv, včetně jednotlivých dávek antagonisty 5-HT receptoru3, dexamethason a aprepitant, které jsou předepsány před chemoterapií [Vysoká, Vysoká] [I úroveň důkazu; třída doporučení A]. Pokud aprepitant není k dispozici, měly by být ženám, které dostávají kombinaci antracyklinu a cyklofosfamidu, podávána antiemetická kombinace palonosetronu a dexamethasonu [mírné, střední] [důkaz úrovně II; třída doporučení B].
Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní rozdíly v toleranci mezi různými antagonisty receptoru 5-HT.3, Používá se k prevenci akutního zvracení vyvolaného mírně emetogenní chemoterapií. Kromě toho neexistují žádné rozdíly v účinnosti orálního nebo iv podávání antagonistů 5-HT receptoru3. Optimální dávky a režimy antiemetik jsou uvedeny v tabulce 4.
Prevence zpožděné nauzey a zvracení vyvolaných středně emetogenní chemoterapií
Byly publikovány výsledky několika srovnávacích studií, ve kterých ondansetron, dolasetron nebo orální dexamethason prokázaly své výhody oproti placebu nebo neexistenci léčby při prevenci zpožděné nauzey a zvracení vyvolaných mírně emetogenní chemoterapií. Bohužel všechny tyto studie měly metodologické nedostatky. V důsledku toho italská studijní skupina pro antiemetickou terapii vyhodnotila roli samotného dexamethasonu nebo kombinace tohoto léku s ondansetronem po dobu 2–5 dnů u 618 pacientů, kteří neměli zvracení a nevolnost během prvních 24 hodin nebo nevolnost. Tito pacienti byli randomizováni do placeba, dexamethasonu nebo dexamethasonu plus ondansetronu. Dexamethason prokázal statisticky významné výhody oproti placebu, pokud jde o procento pacientů, kteří nezdrželi zvracení nebo středně těžkou nebo těžkou nauzeu (87% ve srovnání se 77%), zatímco kombinace dexamethasonu a ondansetronu neměla oproti samotnému dexamethasonu významné výhody (92%) ve srovnání s 87%), ale vyvolala výraznější zácpu.
Ve skupině pacientů, u kterých došlo k zvracení nebo k mírné nebo těžké nevolnosti v 1. den, byl navzdory optimální akutní antiemetické profylaxi srovnáván ondansetron plus dexamethason s 87 mg samotného dexamethasonu. Z číselného hlediska tato kombinace vykázala výhody oproti samotnému dexamethasonu, ale rozdíly nebyly statisticky významné (41% ve srovnání s 23%). Malá velikost vzorku by mohla omezit schopnost detekovat klinicky významné rozdíly v této podskupině pacientů.
Expertní skupina proto doporučuje, aby pacientům, kteří dostávají středně emetogenní chemoterapii, u nichž je známo, že jsou spojeni s významným výskytem zpožděné nauzey a zvracení, měla být poskytnuta antiemetická profylaxe pro zpožděné zvracení [vysoká, vysoká] [I úroveň důkazu; třída doporučení A].
U pacientů, kteří dostávají chemoterapii se středním emetogenním rizikem, která nezahrnuje antracyklin plus cyklofosfamid, je-li jim doporučen palonosetron, je preferovanou profylaxí zpožděné nauzey a zvracení perorální dexamethason po mnoho dní [střední, střední] [důkaz úrovně II; třída doporučení B].
Po zveřejnění studie Warr se odborníci domnívají, že aprepitant má výhody oproti antagonistovi 5-HT receptoru3 týkající se prevence zpožděného zvracení vyvolaného mírně emetogenní chemoterapií u pacientů s rakovinou prsu, kteří dostávají kombinaci antracyklin plus cyklofosfamid, jakož i antiemetickou kombinaci aprepitantu, antagonisty receptoru 5-HT3 a dexamethason pro prevenci akutní nevolnosti a zvracení. Skupina odborníků proto doporučení aktualizovala a uvedla, že tito pacienti by měli používat aprepitant [umírněný, umírněný] pro prevenci opožděné nevolnosti a zvracení [důkaz úrovně II; třída doporučení A] (tabulka 5). Je třeba zdůraznit, že v současné době není známo, zda je dexamethason stejně účinný jako aprepitant nebo zda bude mít prospěch kombinace aprepitantu a dexamethasonu..
Optimální trvání léčby a dávka dexamethasonu nebyly stanoveny. Aprepitant se používá v orální dávce 80 mg druhý a třetí den (tabulka 4).
Prevence nevolnosti a zvracení vyvolaného vícedenní chemoterapií cisplatinou
S tímto typem chemoterapie bylo provedeno jen několik malých studií. Byla prokázána intravenózní kombinace antagonisty 5-HT receptoru3 plus dexamethason indukuje úplnou ochranu proti zvracení přibližně u 55–83% pacientů během 3–5 dnů po podání cisplatiny a tato kombinace prokázala výhody oproti iv vysokodávkovanému metoklopramidu plus dexamethasonu, alizaprid plus dexamethasonu a pouze 5-HT receptorovému antagonistovi3.
Pokud používáte kombinaci antagonisty 5-HT receptoru3 plus dexamethason, pak pacienti, kteří dostávají cisplatinu na rakovinu varlat po dobu 5 po sobě následujících dnů, nebudou mít během prvních 3 dnů chemoterapie žádnou nebo pouze mírnou nevolnost a zvracení. Nejvýraznější nevolnost je pozorována 4. a 5. den, jakož i 6., 7. a 8. den. Není známo, zda se jedná o projev zpožděné nevolnosti od prvního a druhého dne. U vícedenních kurzů cisplatiny by měly být použity strategie k zabránění zpožděné nauzey a zvracení, podobné těm, které se používají s cisplatinou ve formě jednodenní vysoké dávky..
U pacientů, kteří dostávají vícedenní cyklus cisplatiny, by měl být použit antagonista 5-HT receptoru.3 plus dexamethason pro prevenci akutní nevolnosti a zvracení a dexamethason pro prevenci zpožděné nevolnosti a zvracení [vysoká, vysoká] [II úroveň důkazu; třída doporučení A].
Optimální dávka antagonisty 5-HT receptoru3 a dexamethason dosud nebyl identifikován. Je třeba zdůraznit, že dávka 20 mg dexamethasonu, která se používá každý den chemoterapie, je ověřena pouze u pacientů, kteří dostávají chemoterapii na bázi cisplatiny ve formě jednodenní vyšší dávky (≥ 50 mg / m 2). Není známo, zda nižší dávka podaná za 1–5 dní (pokus o snížení výskytu nežádoucích účinků) bude stejně účinná jako dávka 20 mg. Neexistovaly žádné randomizované studie srovnávající použití aprepitantu plus antagonisty 5-HT receptoru3 plus dexamethason s režimem antagonisty 5-HT receptoru3 plus dexamethason. Proto možná role antagonistů NK receptoru1 v takové klinické situaci zůstává nejistý.
Prevence akutní a opožděné nevolnosti a zvracení vyvolané chemoterapií s nízkým nebo minimálním emetogenním potenciálem
U pacientů, kteří dostávají chemoterapii s nízkým nebo minimálním emetogenním potenciálem, existuje jen velmi málo důkazů z klinických studií, které by podporovaly výběr konkrétního režimu antiemetické léčby nebo dokonce použití jakékoli antiemetické léčby. Ve skutečnosti je obtížné identifikovat pacienty v těchto podskupinách, u nichž existuje riziko rozvoje nevolnosti a zvracení..
Navíc přesné hodnocení stupně nevolnosti a / nebo zvracení vyvolaného těmito léky nebylo dobře zdokumentováno a neexistují žádné prospektivní studie, které jasně určují frekvenci a závažnost nevolnosti a zvracení vyvolaného každým lékem..
Skupina odborníků však doporučuje, aby pacienti, kteří neměli nauzea a zvracení v anamnéze a kteří dostávají chemoterapii s nízkým emetogenním potenciálem ve formě střídavého režimu, měli být profylakticky léčeni jedním antiemetikem, jako je dexamethason, antagonista 5-HT receptoru.3 nebo antagonisty dopaminového receptoru.
Pacientům, kterým byla předepsána minimálně emetogenní chemoterapie a kteří nemají v anamnéze nauzeu nebo zvracení, by neměla být před chemoterapeutickým cyklem podávána antiemetika..
Závěrem lze říci, že skupina odborníků nedoporučuje předepisovat profylaktickou léčbu, aby se zabránilo opožděnému zvracení vyvolanému chemoterapií s nízkým nebo minimálním emetogenním potenciálem. V těchto posledních dvou stavech, pokud se objeví nevolnost a zvracení v následujících cyklech, lze použít monoterapii jedním z antiemetik..
Žáruvzdorná nevolnost a zvracení a antiemetická terapie zachraňující život
Antiemetika jsou nejúčinnější, pokud se používají profylakticky, protože postupné zvyšování zvracení je mnohem obtížnější zastavit a v tomto případě se v budoucích cyklech chemoterapie objeví další složka očekávané nauzey a zvracení. Proto je vhodnější použít jako první linii terapie nejúčinnější antiemetika a v případě nevolnosti a zvracení neuchovávat účinnější antiemetika pro jejich další použití..
Pro výrazy „záchranná antiemetická terapie“ a „refrakterní zvracení“ neexistují jasné definice. Záchranná antiemetická léčba obvykle znamená situaci, kdy jsou pacientům předepisována antiemetika v případě náhlého zvracení. Neexistují žádné randomizované, dvojitě zaslepené studie, které by studovaly antiemetika v takové klinické situaci..
Několik klinických studií zkoumalo pacienty s refrakterním zvracením, které je definováno jako přítomnost zvracení během předchozích cyklů chemoterapie, ale absence zvracení před dalším cyklem chemoterapie. V této situaci byly použity různé přístupy, včetně přechodu na jiného antagonistu 5-HT receptoru3 nebo přidání léčiva z jiné skupiny, například antagonisty dopaminu nebo benzodiazepinu.
Ve dvou randomizovaných studiích metopimazin zlepšil účinnost ondansetronu a také kombinaci ondansetronu a methylprednisolonu. Kromě toho lze zvážit další farmakologické intervence, například použití kanabinoidů a olanzapinu, které působí na různé dopaminergní, serotonergní, muskarinové a histaminové receptory, a také na akupunkturu. V nedávné době byla v některých studiích dokumentována antiemetická aktivita antagonistů NK receptorů.1 u pacientů, u nichž nebyla dosažena úplná ochrana proti zvracení při léčbě pouze dexamethasonem a antagonistou serotoninových receptorů.
Prevence očekávané nevolnosti a zvracení
Většina odborníků se domnívá, že očekávaná nauzea a zvracení jsou reakce pacienta na chemoterapii a u čtvrtého cyklu chemoterapie se u přibližně 20% pacientů vyvíjejí. Novější studie ukázaly, že výskyt očekávané nauzey a zvracení je mnohem nižší než výskyt pozorovaný ve starších studiích, které používaly méně uspokojivé profylaktické antiemetika (a
Úroveň rizika
Ozářená oblast
Antiemetická doporučení
Úroveň vědecké důvěry / úrovně konsensu (MASCC)
Úroveň důkazů / třída doporučení (ESMO)
Vysoká (> 90%)
Ozáření celého těla, ozařování všech lymfatických uzlin
Profylaxe antagonisty 5-HT receptoru3 + DEC
Vysoká / vysoká (přidat DEC: střední / vysoká)
II / B (pro přidání DEC: III / C)
Mírný (60–90%)
Horní břicho, ozáření poloviny těla, ozáření horní poloviny těla
Profylaxe antagonisty 5-HT receptoru3 + DEC (podle volby lékaře)
Vysoká / vysoká (přidat DEC: střední / vysoká)
II / A (přidat DEC: II / B)
Nízká (30-60%)
Lebka, kraniospinální zóna, hlava a krk, dolní část hrudníku, pánve
Profylaxe nebo záchranná léčba antagonisty 5-HT receptoru3 + DEC
Střední / vysoká (pro záchrannou terapii: nízká / vysoká)
III / B (pro záchrannou terapii: IV / C)
Minimum (a Při souběžné radiochemoterapii se antiemetická profylaxe provádí v souladu s doporučeními pro chemoterapii (pro odpovídající kategorii rizik), s výjimkou případů, kdy je zvracení vyšší při radiační terapii než při chemoterapii.
Použití antiemetik u dětí léčených protinádorovou chemoterapií
U dětí bylo provedeno jen několik studií týkajících se prevence zvracení vyvolaného chemoterapií a není vhodné předpokládat, že všechny výsledky získané u dospělých lze přímo aplikovat na děti, protože u nich se metabolismus a vedlejší účinky léků mohou lišit..
Obecně vykazovaly metoclopramid, fenothiaziny a kanabinoidy pouze mírnou účinnost a výrazné vedlejší účinky, z nichž nejvýraznější byly výrazná sedace a extrapyramidové reakce. Ondansetron a granisetron prokázaly své výhody v porovnání s chlorpromazinem, dimenhydrátem a kombinací metoclopramidu a dexamethasonu a byly méně toxické. Jako v populaci dospělých pacientů, pro kombinaci antagonistů 5-HT receptoru3 Ukázalo se, že dexamethason je účinnější než použití samotného antagonisty receptoru 5-HT.3. Všichni dětští pacienti, kteří dostávají chemoterapii s vysokým nebo středním emetogenním potenciálem, by tedy měli být profylakticky antiemeticky léčeni antagonistou 5-HT receptoru.3 v kombinaci s dexamethasonem [střední, vysoká] [III úroveň důkazu; třída doporučení B].
Optimální dávka a předpis antagonistů 5-HT receptoru3 hodnoceno v několika studiích. Tyto studie byly bohužel malé, a proto bylo obtížné určit optimální orální a intravenózní dávky antagonistů 5-HT receptoru3 u dětí. V klinické praxi jsou předepsané dávky ondansetronu 5 mg / m2 nebo 0,15 mg / kg a granisetronu 0,01 mg / kg nebo 10 μg / kg jednou denně.
Pouze dvě malé studie porovnávaly různé antagonisty 5-HT receptoru.3 v dětské populaci a neexistují žádné studie, které by specificky hodnotily antiemetika, pokud jde o jejich účinnost při prevenci zpožděného nebo očekávaného zvracení vyvolaného chemoterapií..
zjištění
Konsenzuální konference ESMO-MASCC z roku 2009, která se zaměřila na používání antiemetik, aktualizovala klasifikaci protinádorových léčiv s ohledem na jejich emetogenní potenciál, jakož i doporučení pro prevenci nauzey a zvracení vyvolaných různými chemoterapeutickými a radioterapeutickými režimy (tabulky 5 a 6)..
Mezi odborníky proběhlo několik živých diskusí a ne všechna doporučení byla přijata jednomyslně. Několik odborníků argumentovalo, že palonosetron by měl být lékem volby mezi antagonisty receptoru 5-HT.3 v prevenci akutní a opožděné nevolnosti a zvracení vyvolaného cisplatinou. Většina odborníků však dospěla k závěru, že tyto dvě dostupné studie nestačí k podpoře takového doporučení. Další diskuse se týkala pacientů, kteří dostávali chemoterapii se středním emetogenním potenciálem. Třetina odborníků nebyla přesvědčena, že dostupné studie by mohly podpořit doporučení týkající se použití palonosetronu jako léku volby mezi antagonisty receptoru 5-HT3 s mírně emetogenní chemoterapií. Většina odborníků však souhlasila s doporučením, aby palonosetron byl lékem volby pro středně emetogenní chemoterapii, která nepoužívá kombinaci antracyklinů a cyklofosfamidu. Expertní skupina doporučuje použití antracyklin-cyklofosfamid, kombinace antiemetik, sestávající z aprepitantu, antagonisty 5-HT receptorů, pro prevenci nevolnosti a zvracení vyvolaného schématem3 a dexamethason (tabulka 5). Protože žádná randomizovaná studie neštudovala palonosetron v kombinaci s antagonistou receptoru NK1, přednostně by neměl být dáván žádný konkrétní antagonista 5-HT receptoru3 v kombinaci s antagonistou NK receptoru1 s chemoterapií antracykliny-cyklofosfamidem. Většina odborníků dospěla k závěru, že palonosetron by měl být upřednostňován pro chemoterapii antracykliny-cyklofosfamidem, pokud neexistuje antagonista receptoru NK1.
Kontrola zvracení se v posledních letech výrazně zlepšila. Proto by se v budoucnu měla pozornost zaměřit na kontrolu nevolnosti. Ve skutečnosti, i když se objevují zvracení a nevolnost a reagují na léčbu paralelně, nejedná se o stejný jev. Přestože zvracení lze objektivně měřit z hlediska počtu epizod zvracení, nevolnost je subjektivní jev, který vyžaduje jiné měřicí přístroje a další definice. Bylo také uznáno, že standardní primární cílový bod emetogenních studií, konkrétně úplná odpověď na léčbu (definovaná jako „absence zvracení a potřeba záchranných léků“), se nevztahuje konkrétně na nevolnost nebo ochranu proti nevolnosti. Údaje získané v předběžných klinických studiích s několika léky naznačují, že některá léčiva mohou být účinnější proti akutnímu zvracení, jiná proti opožděnému zvracení, ale existují léky, které jsou účinnější proti nevolnosti než proti zvracení a naopak. Identifikace a charakterizace léků proti nevolnosti a racionální zařazení těchto léků do antiemetických režimů mohou být v následujících letech primárním cílem..
Kromě nauzey zůstávají nevyřešeny další problémy antiemetiky, jako je profylaxe zpožděné nauzey a zvracení vyvolané cisplatinou, nevolnost a zvracení vyvolané kombinovanou chemoterapií, nevolnost a zvracení vyvolané kombinovanou chemoterapií a použití antiemetik u dětí. Proto jsou nutné další studie těchto klinických problémů a vývoj nových antiemetik, které zlepší kvalitu života pacientů, kteří dostávají chemoterapii a / nebo radioterapii..
Chemoterapie antiemetika
Mechanismus, kterým se zvracení vyvíjí po užití chemoterapeutických léků, je špatně pochopen. Je zřejmé, že stimuly jsou důležité jak z periferního (gastrointestinálního traktu), tak z centrálního nervového systému. Schematicky jsou uvedeny na obrázku. Metoklopramid zejména blokuje receptory 5-HT3 a antagonisté 5-HT3 jsou široce používanou třídou antiemetik.
2-8 hodin po intravenózním podání alkylačních činidel doxorubicinu a cisplatiny u pacientů se objeví pocit nevolnosti a vyvíjí se zvracení. Příznaky přetrvávají po dobu 8 až 36 hodin Při předepisování jiných léků nejsou takové silné projevy toxicity pozorovány..
Po jednom nebo dvou cyklech chemoterapie se u některých pacientů rozvine předčasná nevolnost a zvracení na dohled sestry, lékaře, v přípravě na úvodní postup nebo dokonce na cestě do nemocnice. Takovým pacientům by měla být před podáním léků předepsána profylaktická antiemetika..
K prevenci nebo zastavení zvracení se používají různé léky. Žádný z těchto prostředků není vhodný pro všechny pacienty a většina z nich způsobuje pouze částečný účinek. Je nezbytné provádět preventivní léčbu antiemetiky a pro každého pacienta by měla být vyvinuta metoda pokusu a omylu.
Zjednodušený diagram procesů, které způsobují zvracení při užívání chemoterapeutických léčiv. Místa použití působení antiemetik nejsou uvedena, protože nejsou přesně instalována. Předpokládá se, že receptory 5-HT3 hrají roli v centrálních a periferních mechanismech výskytu gag reflexu.. Chemoterapeutika mohou způsobit poškození buněk střevní sliznice. V tomto případě je 5-HT uvolňován z enterochromafinových buněk.
Antagonisté 5-HT3 receptorů serotoninu. Sloučeniny této třídy jsou hlavním prostředkem ovládání reflexu roubíků. Současně se u 60% pacientů, tj. Téměř ve stejném rozsahu, jako když je předepisována kombinace metoklopramidu, maxolonu a dexamethasonu, vyskytuje úleva zvracení způsobená příjemem cisplatiny. Mezi selektivní antagonisty 5-HT3 receptoru patří ondansetron, tropisetron a granisteron. Není známo, zda tyto léky působí na úrovni centrálního nebo periferního nervového systému..
Ondansteron je při perorálním podání dobře absorbován. Léky jsou dobře snášeny a bezpečné. Poločas ondansteronu z krevní plazmy je asi 3 hodiny. Mezi vedlejší účinky léku patří bolest hlavy, hyperémie a zácpa. Při zhoršené funkci jater se vylučování léku zpomaluje. Ondansetron se obvykle předepisuje pomalou intravenózní infuzí v dávce 8 mg, poté se podávají dvě opakované dávky v intervalu 4 hodin a 8 mg dvakrát denně po dobu 3 dnů, aby se zabránilo opožděným záchvatům zvracení.
Piperazinfenothiaziny. Mezi tyto léky patří prochlorperazin a perfenazin. Jsou účinné u některých pacientů, ale měly by být použity v dávkách blízkých maximu, které se vyznačují vývojem extrapyramidových reakcí, zejména po intravenózním podání.
Alifatické fenothiaziny. Mezi nejčastější léky patří chlorpromazin a promazin. Mají sedativnější než antiemetický účinek a mají sklon snižovat krevní tlak.
Metoclopramid. Lék s největší pravděpodobností ovlivňuje spouštěcí oblast, pravděpodobně blokuje dopaminové receptory. Metoklopramid urychluje vyprazdňování žaludku. Lék může být předepsán intramuskulárně nebo intravenózně, po podání se mohou vyskytnout extrapyramidové vedlejší účinky, pocity úzkosti a průjem. V nízkých dávkách (10 mg orálně nebo intravenózně) má léčivo malou účinnost. K prevenci zvracení se často používají velké dávky metoclopramidu..
Lék je pravděpodobně účinnější ve velkých dávkách a některé studie ukázaly, že je účinnější než fenothiaziny. Metoklopramid může působit jako antagonista 5-HT3 receptorů. Velké dávky nezpůsobují významné extrapyramidové vedlejší účinky. V randomizovaných studiích je metoklopramid ve velkých dávkách lepší než fenothiaziny..
Benzodiazepiny. Ačkoli tyto sloučeniny nemají antiemetické vlastnosti, jejich podávání usnadňuje pacientům snášet zvracení. Drogy způsobují pacientům stav ospalosti, ve kterém zapomínají na pocit nevolnosti. Pro tento účel se používá intravenózní podání lorazepamu.
Deriváty butyrofenonu. Tato činidla jsou blokátory dopaminových receptorů působící na centrální nervový systém. Halopyridol se nejčastěji používá, což je do určité míry účinné při prevenci zvracení způsobeného cisplatinou..
Aprepitant. Antagonisté receptorů P-neurokininu (1NK1) v centrálním nervovém systému mají výrazné antiemetické vlastnosti. Aprepitant je první z této skupiny sloučenin zavedených do klinické praxe. Dobře se vstřebává ze střeva a jeho maximální koncentrace v krevní plazmě je dosažena 4 hodiny po podání. Droga je zničena v játrech, avšak při mírném narušení funkce orgánu nelze dávku vybrat..
V randomizovaných studiích bylo prokázáno, že se jmenováním aprepitantu spolu s dexamethasonem a ondansetronem lze kontrolovat stav nevolnosti a zvracení. Důležitou vlastností léku je jeho schopnost vytvořit dlouhý antiemetický účinek u pacientů, který trvá 4 dny. To vám umožní účinně kontrolovat útoky časné a pozdní nevolnosti a zvracení. Obvykle se první den předepisuje dávka 125 mg, poté 80 mg po dobu dvou dnů, která se užívá hodinu po podání chemoterapeutik..
Lék interaguje s jinými léky, které jsou detoxikovány jaterním systémem cytochrom oxidázy. Patří sem antikonvulziva, mnoho antibiotik a antimykotika. Aprepitant urychluje metabolismus warfarinu.
