Vysokodávková chemoterapie BEACOPP

Lipoma

Hodgkinův lymfom je onemocnění lymfatického systému, v důsledku čehož jsou postiženy lymfatické tkáně, lymfatické uzliny spojené systémem malých cév. Jak nemoc postupuje, lymfatické uzliny se zvětšují, stejně jako poškození vnitřních orgánů, ve kterých se hromadí změněné B-lymfocyty, obvykle zapojené do imunitní odpovědi. Hodgkinův lymfom se může objevit v jakémkoli věku (od 14 do 70 let), zatímco muži jsou více ohroženi než ženy. Nástup onemocnění se podobá zánětlivé reakci s nespecifickými příznaky (teplota, únava, zvýšený počet bílých krvinek). Jak se buňky šíří v tkáních, objevují se charakteristické znaky, například silné zvětšení lymfatických uzlin. Poté, co byl diagnostikován lymfom jednou z obecně uznávaných metod (biopsie, CT, rentgen, ultrazvuk), lékaři vybrali nezbytný typ léčby. V raných stádiích se často uchylují k radiační terapii a v generalizovaném procesu se chemoterapie používá v kombinaci s RT.

Vědci zjistili, že prováděním výzkumu ke zlepšení terapeutické léčby je, že snížení počtu cyklů vysokodávkové intenzivní chemoterapie Hodgkinova lymfomu nejen zvýší účinnost léčby, ale také sníží sílu vedlejších účinků. Odborníci dospěli k tomuto stanovisku a hodnotili účinnost různých dávek chemoterapeutických léčiv pro Hodgkinův lymfom..

Experiment vedený německým lékařem z Univerzitní nemocnice v Kolíně nad Rýnem se zúčastnilo více než 2180 pacientů různých věkových skupin, od 18 do 60 let. Experimentální skupině bylo podáváno 6 cyklů podle režimu BEACOPP každé 3 týdny a kontrolní skupina dostávala 8 cyklů chemoterapie. Podle mnoha vědců je chemoterapie BEACOPP charakterizována lepší protinádorovou odpovědí ve srovnání s jinými metodami. Použití pozitronové emisní tomografie po průběhu léčby umožnilo posoudit stav tělesných tkání, určit umístění nádoru a přítomnost metastáz a také zaznamenat účinnost použité léčebné metody..

Výsledky ukázaly, že snížení počtu léčebných cyklů na 6 podle schématu BEACOPP namísto postupů používaných v praxi 8 nemělo nepříznivý vliv na kvalitu léčby, ale pouze snížilo projevy závažných vedlejších účinků. Kromě toho bylo při léčbě v šesti cyklech zaznamenáno zvýšení průměrné délky života pacientů a snížení výskytu sekundárních forem rakoviny..

Tato studie vyžaduje další studium k získání přesnějších výsledků. Ale již v této fázi je možné měnit typy chemoterapie v závislosti na konkrétním případě..

Britští vědci vyvinuli novou metodu, která dokáže detekovat primární a sekundární nádorové formace i těch nejmenších velikostí v lidském mozku. »»

Posouzení poměru dvou β-amyloidních peptidů v krevní plazmě pomůže včasně identifikovat predispozici k rozvoji demence nebo Alzheimerovy choroby. »»

Použití kombinace enzymu a gemcitabinu umožňuje překonání ochranných mechanismů rakovinných buněk pankreatu a dodání cytotoxického léčiva hluboko do nádoru. »»

Porovnání účinnosti režimů BEACOPP a ABVD při léčbě Hodgkinova lymfomu u pacientů podstupujících vysokodávkovou chemoterapii

Viviani S. a kol., New England Journal of Medicine, 2011

Článek hodnotí výhody vysokodávkové chemoterapie podle režimu BEACORP (bleomycin, etoposid, doxorubicin, cyklofosfamid, vinkristin, prokarbazin a prednisolon) ve srovnání s režimem ABVD (doxorubicin, bleomycin, vinblastin a dakarbazinový lymfom)..

Metody

Do studie bylo zařazeno 331 pacientů s Hodgkinovým lymfomem ze skupiny špatné prognózy (stadia IIB, III nebo IV nebo> = 3 na stupnici IPS). Všichni pacienti dosud nebyli léčeni. Léčebný program sestával z chemoterapie podle režimů BEACOPP nebo ABVD, po které následovala radioterapie, pokud byla indikována. U pacientů, kteří dosáhli stabilizace nebo bylo dosaženo progrese onemocnění, byla jako záchranná terapie předepsána vysokodávková chemoterapie. Střední doba sledování byla 61 měsíců.

Výsledek

doba přežití bez relapsu ve skupině pacientů, kteří dostávali chemoterapii podle schématu BEACORR, byla 85%; ve skupině pacientů, kteří podstoupili chemoterapii podle režimu ABVD, 73% (P = 0,004). přežití bez událostí bylo 78%, respektive 71% (P = 0,15). 65 pacientů (20 ve skupině pacientů užívajících BEACORP a 45 ve skupině ABVD) podstoupilo vysokodávkovou chemoterapii v důsledku relapsu nebo progrese Hodgkinova lymfomu. V době publikace zůstali 3 z 20 pacientů ve skupině pacientů, kteří byli léčeni podle režimu BEACORR, a 15 ze 45 pacientů, kteří byli léčeni podle režimu ABVD, v remisi nemoci. Po ukončení léčby, včetně vysoké dávky chemoterapie, bylo přežití bez druhé progrese onemocnění 88% ve skupině pacientů, kteří dostávali chemoterapii podle režimu BEACORP, a 82% ve skupině pacientů, kteří dostávali chemoterapii podle režimu ABVD - 73% ( P = 0,12). celkové přežití bylo 89%, respektive 84% (P = 0,39). Závažné vedlejší účinky léčby byly častěji pozorovány ve skupině pacientů, kteří byli léčeni BEACOPP..

zjištění

Léčba Hodgkinova lymfomu podle schématu BEACORR ve srovnání s léčbou podle schématu ABVD je charakterizována nejlepší protinádorovou odpovědí, avšak dlouhodobé výsledky léčby podle těchto programů se významně neliší..

N Engl J Med. 21. července 2011, 365 (3): 203-12. ABVD versus BEACOPP pro Hodgkinův lymfom, pokud se plánuje záchrana vysokých dávek.

Viviani S, Zinzani PL, Rambaldi A, Brusamolino E, Levis A, Bonfante V, Vitolo U, Pulsoni A, Liberati AM, Specchia G, Valagussa P, Rossi A, Zaja F, Pogliani EM, Pregno P, Gotti M, Gallamini A Scalabrini DR, Bonadonna G, Gianni AM; Michelangelo Foundation; Gruppo Italiano di Terapie Inovační nei Linfomi; Intergruppo Italiano Linfomi

Hodgkinův lymfom: diagnostika a léčba. Klinické pokyny Evropské společnosti pro lékařskou onkologii - ESMO 2018

Souhrn. Jsou uvedeny diagnostické a léčebné standardy pro pacienty s různými formami Hodgkinova lymfomu..

Incidence a epidemiologie

Celkový výskyt Hodgkinova lymfomu (HL) v Evropské unii je 2,3 případů a úmrtnost je 0,4 na 100 tisíc lidí ročně. Toto onemocnění je zaznamenáno u mladých lidí (20–40 let), častěji u mužů. Klasická forma HL představuje asi 95% všech případů. Zbývajících 5% je lymfocytární uzlová forma.

Diagnostická kritéria

Hlavním kritériem pro diagnózu je stanovení Hodgkinových a Reed-Sternbergových buněk v biopsickém materiálu v klasické formě a převaha lymfatických buněk v lymfocytární nodulární formě onemocnění. Imunosorbentní reakce spojené s enzymy hrají důležitou roli při určování formy nemoci, protože se liší pro dvě formy nemoci: pozitivní reakce na protein CD30 a CD15, někdy CD20 s negativní reakcí na protein CD45, je charakteristická pro klasickou formu onemocnění a exprese proteinu CD20 a CD45 v lymfocytech charakteristický znak lymfocytární-uzlové formy onemocnění.

Toto onemocnění by mělo být podezřelé, pokud během určitého období dojde k nevysvětlitelným neklidům ve formě horečky, nočního potu, nevysvětleného úbytku hmotnosti> 10% po dobu 6 měsíců, rychlé únavy. Tento klinický obraz zahrnuje komplexní vyšetření k potvrzení nebo vyloučení HL. Seznam nezbytných vyšetření je uveden v tabulce. 1.

Základ diagnózyCytologie biopsického materiálu z lymfatické uzliny nebo jiného podezřelého orgánu
Virifikace diagnózyHistorie a obecné údaje o zkoušce:
  • rentgen hrudníku;
  • počítačová tomografie (CT) s kontrastem na krku, hrudi a břiše;
  • pozitronová emisní tomografie (PET);
  • screening na virovou infekci: hepatitida B, C nebo HIV;
  • krevní formule a ESR, biochemie krve: včetně CRP, AlAT, AsAT, LDH, jaterních enzymů a albuminu
Doplňkové zkoušky
  • EKG, echokardiografie, spirometrie;
  • reprodukční konzultace, těhotenský test;
  • konzultace s ORL specialistou, včetně fibrooptické nasolaryngoskopie (pokud PET-CT není k dispozici v počáteční fázi)

Rentgen hrudníku a CT se zesílením kontrastu krku, hrudníku a břicha jsou povinné. Kromě toho je nezbytné provést základní PET celého těla v souladu s doporučeními pro vizualizaci a hodnocení zapojení lymfatických uzlin do lymfomu, pokud taková technická možnost existuje. Vzhledem k vysoké citlivosti vyšetření pomocí PET a CT není indikována další biopsie kostní dřeně. Ale v případě, že takové vyšetření není možné, biopsie kostní dřeně se provádí bez selhání.

Konečná diagnóza HL se provádí po komplexním vyšetření, přičemž se bere v úvahu klasifikace navržená Ann Arbor, a je rozdělena do tří kategorií, přičemž se bere v úvahu stupeň zapojení lymfatických kolektorů: omezená, střední a společná stádia. K určení stupně šíření nemoci a stratifikace rizika se používají vyvinutá kritéria Evropské organizace pro studium a léčbu rakoviny (EORTC) / Asociace pro studium lymfomu (LYSA) a německé Hodgkin Research Group (GHSG). Jsou uvedeny v tabulce. 2.

Pravděpodobná prognóza léčbyFáze nemoci
EORTC / LysaGhsg
PříznivýUmění. I - II bez rizikových faktorů

(supradiafragmatický)St. I - II bez rizikových faktorůstředně pokročilíUmění. I - II s ≥1 rizikovým faktorem

(supradiafragmatický)Umění. I - IIA s ≥1 rizikovým faktorem;

Umění. IIB s rizikovými faktory C a / nebo D, ale nikoli A / BNepříznivýUmění. III - IVUmění. IIB s rizikovými faktory A a / nebo B

Umění. III / IVRizikové faktoryA: přítomnost velkých mas v mediastinu a

B: věk ≥ 50 let

C: zvýšená ESR b

D: postižení> 4 lymfatické uzliny cA: přítomnost velkých mas c v mediastinu a

B: poškození vzdálených lymfatických uzlin

C: zvýšená ESR b

D: postižení> 3 lymfatické uzliny c

Před léčbou musí být provedeno funkční vyšetření stavu kardiovaskulárního a plicního systému jako referenční pro srovnání po léčbě a pro vyhodnocení kvality zdraví v dlouhodobém období..

Vzhledem k vysokému riziku reprodukční dysfunkce během chemoterapie a rentgenovému ozařování během léčby pacientů ve fertilním věku je třeba věnovat pozornost shromažďování spermií a vajíček nebo kryokonzervaci ovariální tkáně.

Léčba v závislosti na stadiu onemocnění a pravděpodobné prognóze

Léčba HL pacientů první linie obvykle sestává z kombinované terapie (jedinci s příznivou a střední prognózou) nebo samotné chemoterapie (pacienti se špatnou prognózou). Intenzita léčby závisí na rizikovém profilu pacienta při stanovení diagnózy a na výsledcích průběžného hodnocení diagnostiky PET-CT.

1. Příznivá prognóza HL

Doporučení (IA). Kombinovaná léčba: chemoterapie ve 2-3 cyklech s následnou zonální radioterapií balíčku lymfatických uzlin s celkovou dávkou 20–30 Gy.

Kombinovaná terapie (chemoterapie + radioterapie) u pacientů s HF s příznivou prognózou je doprovázena dobrým klinickým okamžitým výsledkem a dlouhodobě doprovázeným minimálním počtem selhání a prokazujícím vynikající přežití. Dva nebo tři cykly doxorubicinu / bleomycinu / vinblastinu / dakarbazinu (ABVD) (tabulka 3) následované zonální radiační expozicí se považují za standardní léčbu pacientů s HF s omezeným stupněm šíření. Při absenci hrozby progrese onemocnění, potvrzené vyšetřením PET a pozitivního klinického výsledku (Davilův index ≥ 3), je možný opakovaný zkrácený průběh chemoterapie BEACOPP bez ozařování (tabulka 4).

ChemoterapieDávka, mg / m2Cesta podáníTrvání terapie, dny
Doxorubicin25intravenózně (iv)1 + 15
Bleomycin10in / in1 + 15
Vinblastin6in / in1 + 15
Dekarbazin375in / in1 + 15
ChemoterapieDávka, mg / m2Cesta podáníTrvání terapie, dny
Bleomycin10in / in8
Etoposide200in / in1-3
Doxorubicin35in / in1
Cyklofosfamid1250in / in1
Vincristine1.4in / in8
Prokarbazin100orálně1–7
Prednisone40orálně1-14
Faktor stimulující kolonie G-CSF / granulocytůsubkutánněDo 8 dnů

2. Mezistupeň LH

Doporučení (IA). Čtyři cykly ABVD s následnou frakcionovanou expozicí zájmové oblasti celkové dávce 30 Gy - doporučený standard pro léčbu pacientů s HF se středním rizikem.

Pacienti ve věku ≤60 let mohou vyžadovat intenzivnější léčbu, která se skládá ze 2 cyklů BEACOPP následovaných 2 cykly ABVD a expozice celkové dávce 30 Gy. Tato strategie má nejlepší celkovou míru přežití..

Je třeba zaznamenat nesporné přínosy intenzivní léčby pomocí radioterapie u pacientů s pozitivním vyšetřením PET a Davilův index ≥ 3. Po 2 cyklech ABVD vyžadují 2 cykly BEACOP následované radioterapií 30 Gy (IA).

Vzhledem k možnému rozvoji bleomycinem indukované toxicity pozorované u starších pacientů, kteří dostávají> 2 cykly ABVD, by měl být bleomycin přerušen po 2. cyklu chemoterapie u osob ve věku> 60 let (stadia IIIB - C)..

3. Fáze s nepříznivou prognózou

Doporučení (IA). Pacienti s HL ve stadiu s nepříznivou prognózou jsou zpravidla léčeni chemoterapií. V tomto případě se radioterapie jako další léčba používá v samostatné kategorii pacientů pro lokální potlačení patologického zaměření. Chemoterapie zahrnuje 6 cyklů ABVD nebo 4 až 6 cyklů terapie BEACOP. U pacientů, kteří dostávají terapii BEACOPP, může být léčba bezpečně snížena na pouze 4 cykly v případě záporné střední hodnoty vyšetření PET (Davilleův index ≤2) ve srovnání s těmi, jejichž index byl vyšší (doporučení pro celkem 6 cyklů pro PET) -pozitivní pacienti). Přestože léčba pomocí přípravků BEACOP ve srovnání s ABVD je doprovázena lepším přežitím pacienta (10% po 5 letech), může být tato technika v terapii prioritou. Je však třeba pečlivě sledovat celkový stav pacientů, protože je to doprovázeno vyšší toxicitou na pozadí užívání drog této skupiny (IA)..

U pacientů ve věku> 60 let s Davilleovým indexem ≤ 3 je nutné opustit další použití bleomycinu kvůli jeho toxicitě v léčebném režimu. Současně je postup předepisování terapie ABVD u této kategorie pacientů považován za bezpečnější a za standardní péči o starší pacienty s HL. Vzhledem k toxicitě vyvolané bleomycinem pozorované u starších lidí, kteří dostávají> 2 cykly ABVD, by mělo být léčivo po 2. cyklu chemoterapie přerušeno.

Recidiva

Doporučení (IA). Léčba pacientů refrakterní nebo recidivující formou HL spočívá v použití vysokodávkové chemoterapie s následnou autologní transplantací kmenových buněk..

Kombinované použití autotransplantace, vysokodávkové chemoterapie s následným podáváním monoklonálních protilátek (brentuximab vedotin) u vysoce rizikových pacientů je nejvíce odůvodněné a dramaticky zpomaluje progresi onemocnění, časnou recidivu až do 12 měsíců a dlouhodobé metastázy (IIB)..

I použití pouze jednoho přípravku brentuximab vedotinu může být doprovázeno vývojem PET negativního obrazu před vysokodávkovou chemoterapií a autologní transplantací kmenových buněk. Současně lze účinnost využití radioterapie považovat za léčebnou možnost pro jednotlivé PET pozitivní nálezy lymfatických uzlin.

Použití monoklonálních protilátek se považuje za možnost léčby u pacientů, kteří nepodstoupili autologní transplantaci kmenových buněk. To může pomoci zvýšit celkové pětileté přežití na 41%..

Zavedení protilátek proti proteinu PD-1 odpovědnému za programovanou buněčnou smrt do klinické praxe je novou možností léčby u pacientů s opakovanými relapsy. K léčbě těchto pacientů byly doposud schváleny monoklonální anti-PD-1 protilátky nivolumabu a pembrolizumabu americkou Správou potravin a léčiv (FDA) a Evropskou lékovou agenturou (EMA)..

Jednou z možností pro zlepšení léčby relapsu HL je autologní transplantace kmenových buněk. Toto je potenciálně léčivá možnost pro pacienty, kteří nemají počáteční účinek vysokodávkové chemoterapie a transplantace kmenových buněk..

Tento přístup by měl být zvažován také u mladých pacientů citlivých na chemoterapii, s dobrým obecným stavem po důkladném posouzení poměru rizika a prospěchu (IIIC).

Pacienti s opakovanými relapsy, kteří vyčerpali možnosti navrhované léčby a udrželi přijatelné trvání remise a uspokojivou kvalitu života, mohou být podrobeni paliativní léčbě gemcitabinu a / nebo regionální radioterapii, aby se zlepšilo dlouhodobé přežití..

Následuje zjednodušená algoritmická léčebná schémata pro HL pro různé prognózy výsledku nemoci (Obr. 1-3).

"Klinická doporučení" Hodgkinův lymfom u dospělých "(schváleno ministerstvem zdravotnictví Ruska)

MINISTERSTVO ZDRAVÍ RUSKÉ FEDERACE

HODGKINOVÝ LYMFOM V DOSPĚLÍCH

Rok schválení (frekvence přezkumu): 2017 (přezkum každé 2 roky)

- Národní hematologická společnost Ruská profesní společnost onkohematologů

autoTGSC - autologní transplantace krvetvorných buněk

VDT - vysokodávková chemoterapie

G-CSF - faktor stimulující kolonie granulocytů

DVKKL - difuzní B-velkobuněčný lymfom

CT - počítačová tomografie

RT - radiační terapie

HL - Hodgkinův lymfom

MPI - Mezinárodní predikční index

NLHLP - Hodgkinův nodulární lymfom s prevalencí lymfatických uzlin

PR - kompletní remise

PET - pozitronová emisní tomografie

SOD - celková fokální dávka

Termíny a definice

Medicína založená na důkazech je přístup k lékařské praxi, ve kterém jsou rozhodnutí o použití preventivních, diagnostických a terapeutických opatření přijímána na základě dostupných důkazů o jejich účinnosti a bezpečnosti a tyto důkazy jsou vyhledávány, porovnávány, zobecněny a široce šířeny pro použití v zájmu pacientů..

Onemocnění - narušení činnosti těla, pracovní kapacity a schopnosti přizpůsobit se měnícím se okolním a vnitřním podmínkám při změně ochranně kompenzačních a ochranných adaptivních reakcí a mechanismů těla vyplývajících z expozice patogenním faktorům.

Instrumentální diagnostika - diagnostika pomocí různých nástrojů, přístrojů a nástrojů pro vyšetření pacienta.

Laboratorní diagnostika - soubor metod zaměřených na analýzu studovaného materiálu pomocí různých specializovaných zařízení.

Úroveň spolehlivosti důkazů je ustanovení, jehož pravda musí být prokázána argumentem nebo vyvrácena protikladem.

Chirurgický zákrok je invazivní postup, může být použit pro diagnostické účely a / nebo jako způsob léčení nemoci.

Terapie 1., 2. a 3. řádku - sled léčebných režimů.

1. Stručné informace

Hodgkinův lymfom je B-buněčný lymfom se závažným reaktivním polymorfním buněčným mikroprostředím. Populace nádoru Hodgkinova lymfomu zahrnuje Hodgkinovy ​​buňky, Berezovsky-Reed-Sternbergovy buňky, lacunar, mumifikované, LP buňky. Tradičně klasický Hodgkinův lymfom a nodulární Hodgkinský lymfom s prevalencí lymfoidů.

Incidence Hodgkinova lymfomu v Rusku je 2,1 případu na 100 000 obyvatel ročně (3 149 nově diagnostikovaných pacientů), 2,2 v Evropské unii a 2,8 ve Spojených státech. Úmrtnost dosahuje v Rusku 0,74 případu na 100 000 obyvatel ročně a 0,7 v Evropské unii. Nemoc se vyskytuje v každém věku, ale hlavně v rozmezí 16 - 35 let, v této věkové skupině v Rusku převládají ženy [1].

1.3 Kódování podle ICD 10

C81.7 Jiné formy Hodgkinovy ​​choroby

C81.9 Hodgkinova nemoc, nespecifikováno

1.4 Staging, prognostické skupiny

Inscenace se provádí podle výsledků zkoušky v souladu s klasifikačními kritérii Ann Arbor. Po dokončení stagingu by měl být pacient zařazen do jedné z prognostických skupin: raná stádia s příznivou prognózou, raná stádia se špatnou prognózou a běžná stádia [3, 4] (tabulka 2). Ve skupině pacientů se společnými stádii lze pro výběr terapie také použít mezinárodní prognostický index (MPI) (tabulka 3)..

Tabulka 2. Prognostické skupiny pro výběr terapie Hodgkinova lymfomu.

Počáteční fáze, příznivá prognóza

Fáze I - II, žádné rizikové faktory

Fáze I - II, léze nad bránicí, bez rizikových faktorů

Počáteční stádia, špatná prognóza

Fáze I - II s rizikovými faktory C nebo D, ale bez rizikových faktorů A a B

Fáze I - II, léze nad bránicí, s jedním nebo více rizikovými faktory

Fáze I - II s rizikovými faktory A a B, Fáze III - IV

Rizikové faktory (RF):

A - masivní mediastinum

C - ESR zrychlení

D -> = 3 oblasti lymfatických kolektorů

A - masivní mediastinum

B - věk> = 50 let

C - ESR zrychlení

D -> = 4 oblasti lymfatických kolektorů

GHSG - Německá Hodgkinova lymfomová studijní skupina - Německá Hodgkinova lymfomová studijní skupina

EORTC / GELA - Evropská organizace pro výzkum a léčbu rakoviny / Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adult - Evropská organizace pro studium a léčbu rakoviny / Studijní skupina pro dospělé lymfomy

Masivní mediastinum - maximální průměr nádoru je více než 1/3 maximálního průměru hrudníku na přímém rentgenovém snímku hrudníku.

ESR> 30 mm / hodina ve stádiu B a ESR> 50 mm / hodina ve stádiu A podle Panchenkova (> 35 nebo> 65 podle Westergrena).

Tabulka 3. Mezinárodní prognostický index.

Mezinárodní predikční index (každý faktor = 1)

Albumin = 45 let

Leukocytóza> = 15 000 / mm3

Lymphopenie 1 000 / mm3 a krevní destičky> 100 000 / mm3, ale pouze tehdy, pokud již byl překročen vrchol pádu.

Pokud požadované hladiny neutrofilů není dosaženo do plánovaného dne podávání chemoterapie (15 dní od začátku předchozího cyklu), pokračuje podávání faktorů stimulujících kolonie v předchozích dávkách, dokud hladina neutrofilů není> 1 000 / mm3 s denním sledováním krevních testů, poté se krevní test opakuje každý druhý den. Po dosažení výše uvedených parametrů pokračuje léčba..

V případě, že se krevní obraz obnoví během následujících 14 dnů, provede se další cyklus v plné dávce.

Pokud se krevní obraz neobnoví déle než dalších 14 dní, stejně jako v případě opakovaného odložení průběhu kvůli myelotoxicitě o více než 10 dnů, jsou dávky léčiva sníženy na 75% počáteční dávky (s výjimkou vinkristinu **, bleomycinu ** a prednisolonu **)..

Pokud požadované hladiny destiček není dosaženo plánovaného dne chemoterapie, pak se krevní test opakuje ve dnech 3, 7, 10 a 14 a po dosažení výše uvedených parametrů se léčba obnoví. Pokud se krevní obraz obnoví během dalších 14 dnů, provede se cyklus v plné dávce. Pokud se krevní obraz neobnoví déle než dalších 14 dní, provede se v dalším cyklu snížení dávky podle stejného schématu jako u dlouhodobé neutropenie..

3.2.2 Radiační terapie extranodálních HF lézí.

Provedení konsolidace RT po PCT u pacientů s extranodální lézí (fáze E) závisí na umístění léze:

- Plíce: v případě poškození způsobeného klíčením masivním mediastinem by neměly být plíce při dosažení PR zahrnuty do ozařovacího pole. Je nutné zahrnout pouze části plic se zbytkovým poškozením podle CT nebo PET (+). U zpočátku více ložisek v plicích a PR není RT prováděna. V přítomnosti počátečních 1–2 velkých ložisek s neúplnou regresí a PET (-) se provádí lokálně 20–30 Gy, s PET (+) 36 Gy s minimální expozicí (podle velikosti ložisek po CT);

- Kosti: RT po CT se provádí na zbytkových PET (+) ohniskách; s počáteční lézí obratle se složkou měkké tkáně a neurologickými příznaky se RT provádí bez ohledu na výsledky PET;

- Slezina: LT se provádí s počáteční lézí sleziny až do 30 - 36 Gy.

3.2.3 Údržba terapie.

V současné době se u pacientů s Hodgkinovým lymfomem nepoužívá udržovací terapie po první linii..

3.3 Léčba relapsů a rezistentních forem.

- Doporučuje se vysokodávková chemoterapie s následnou transplantací autologních hematopoetických kmenových buněk (VDHT s autoTGSC) [4, 19].

- Úroveň důkazu I (úroveň spolehlivosti A).

Komentář: Pro pacienty do 50 let s dobrým obecným stavem a refrakterním průběhem HL (částečná remise nebyla dosažena po chemoterapeutickém stádiu, byla pozorována progrese) a také u pacientů s prvním časným relapsem. Tuto léčebnou metodu doporučujeme pacientům ve druhém pozdním relapsu, pokud v předchozích stadiích léčby nebyl proveden velký objem radiační terapie s ozářením hrudní kosti, nebyla ožarována bederní páteř a pánevní kosti a nebyly použity ani vysoké dávky alkylačních léčiv.

- Doporučeno: Pro stanovení chemosenzitivity nádorových buněk, redukce nádorové hmoty a mobilizaci kmenových buněk před stádiem vysokodávkové chemoterapie je povinná indukční terapie druhé linie (záchranná terapie), zejména podle režimů DHAP (dexamethason **, vysokodávková cytarabin **, cisplatina ** ) nebo IGEV (ifosfamid **, gemcitabin **, etoposid **, dexamethason **) nebo jinými alternativními režimy [20, 21].

Úroveň důkazu II (úroveň spolehlivosti A).

- Doporučeno: u pacientů ze skupiny s nízkým rizikem (raná stádia bez nepříznivých prognostických příznaků), kteří dostali pouze 2 cykly polychemoterapie podle schématu ABVD a následně ozáření zón počáteční léze, lze léčbu podle schématu s eskalací BEACOPP úspěšně provést jako „záchrannou“ terapii [22, 23].

- Úroveň důkazu IV (úroveň spolehlivosti B).

U mladých pacientů v případě relapsu po autologní transplantaci kmenových buněk a se zachovanou chemosenzitivitou nádoru by měla být projednána možnost provedení režimů snížené toxicity následovaných alogenní transplantací kmenových buněk krve. Tato metoda ošetření však není standardní a měla by být prováděna v rámci výzkumných protokolů [24]..

U pacientů, kteří nejsou kandidáti na vysokodávkovou chemoterapii a také pro paliativní účely, je možné použít různé režimy, včetně gemcitabinu ** - a CCNU obsahujícího bendamustin ** v mono režimu a / nebo lokální radiační terapii, což umožňuje některým pacientům dostávat dostatečně dlouhé remise, uspokojivou kvalitu života a dobré dlouhodobé přežití [25, 21]. Volba terapie pro tyto pacienty je vždy individuální..

U pacientů s cytopenií s paliativním účelem je možné použít různé metronomové režimy na pozadí doprovodné terapie. Tento přístup umožňuje některým pacientům dosáhnout uspokojivé kvality života i bez dosažení remise [26]..

- Doporučeno: u pacientů s klasickým HL se selháním VDT s autoTGSK, nebo kteří dostávali alespoň 2 chemoterapeutické režimy bez účinku, použití brentuximab vedotinu v mono módu, hlavně pro přípravu na VDT s autoTGSK (pokud nebylo provedeno), nebo pro alogenní transplantaci [ 27].

- Úroveň důkazu II (úroveň spolehlivosti A).

Komentář: Při použití brentuximabu jako přípravku k transplantaci je trvání léčby omezeno na detekci citlivosti nádoru na lék - obvykle 4-8 cyklů. U pacientů, kteří nejsou kandidáti na VDHT s autoTGSK a alogenní transplantací, trvá léčba brentuximabem 8 až 16 cyklů v případě odpovědi na léčbu.

- Doporučeno pro pacienty s klasickým HL s vysokým rizikem relapsu po VHT (primární žáruvzdornost nebo relaps dříve než 12 měsíců po první linii terapie) - brentuximab vedotin v mono režimu jako konsolidační terapie po VHT s autoTGSK [27].

- Úroveň důkazu II (úroveň spolehlivosti A).

Aktivně se studují další nové terapeutické molekuly, protilátky a imunotoxiny. Pacienti s relapsem nemoci nebo progrese, kteří mohou být léčeni novými drogami, by je měli přijímat pouze v rámci výzkumných programů [28]..

3.4 Léčba Hodgkinova nodulárního lymfomu s lymfoidní prevalencí.

Nodulární lymfoid dominantního Hodgkinova lymfomu (NLHLP) není variantou klasického Hodgkinova lymfomu. Jedná se o nezávislý vzácný (incidence 1,5 na 1 000 000) lymfomu s odlišným imunofenotypem než v klasickém HL (viz oddíl „Diagnostika HL“), jiný klinický obraz a indolentní průběh. Na rozdíl od klasického HL, s běžnými stádii a lézemi lymfoidních orgánů pod bránicí, má choroba tendenci se transformovat na DECLC bohaté na T-buňky [29].

- Doporučuje se kvůli intenzivní expresi receptorů CD20 v nádorových buňkách a také díky výsledkům řady klinických studií, které prokázaly účinnost rituximab ** při léčbě NLCLC, existuje výrazná tendence k přidání rituximab ** ke standardní terapii první linie [30]..

Úroveň důkazu III (úroveň spolehlivosti B).

- Doporučuje se radiační terapie SOD 30 - 36 Gy, což je standard pro léčbu pacientů ve stadiích I - IIA (bez masivního poškození nádoru) [31].

Úroveň důkazu I (úroveň spolehlivosti B).

Poznámky: V případě masivní nádorové léze, jakož i ve stadiích III - IV nemoci je vhodné použít chemoradioterapii +/- rituximab ** [32]. Až donedávna byla zpochybňována praxe léčby NLHLP podle stejných principů jako při léčbě klasického Hodgkinova lymfomu (hlavně podle režimu ABVD). Léčba se doporučuje podle režimů R-CHOP, R-CVP, což snižuje riziko transformace na dicccl bohatý na T-buňky. Radiační terapie by měla být prováděna v SOD 30 - 36 Gy.

Radiační terapie u pacientů s Hodgkinovým lymfomem s lymfoidní převahou se provádí na plochách původně postižených lymfatických uzlin, stanoveno podle údajů PET, s odrážkami 2 - 5 cm. Pokud není možné provést PET před léčbou, objem radiační terapie se stanoví podle počátečního ultrazvuku, CT.

Vzhledem k vysokému riziku transformace na DVBCL je biopsie lymfatických uzlin v případě relapsu, zejména u pacientů s lézemi lymfoidních orgánů pod bránicí, povinná.

- Doporučuje se intenzivní exprese receptoru CD20 nádorovými buňkami, což umožňuje léčbu lokálních relapsů monoterapií rituximabem ** u pacientů s NLHLP bez známek transformace [33].

Úroveň důkazu III (úroveň spolehlivosti B).

- U diseminovaných relapsů se doporučuje „záchranná“ terapie podle schémat podobných léčbě relapsů klasickým Hodgkinovým lymfomem v kombinaci s rituximabem ** nebo ozářením postižených oblastí. V některých případech se doporučuje konsolidace VDHT s autoTGSC [33].

Úroveň důkazu II (úroveň spolehlivosti A).

V současné době neexistují žádné údaje, které by určovaly výhodu jakéhokoli terapeutického přístupu při léčbě relapsů. Doporučuje se individuální léčba

Vyhodnocení účinnosti léčby by mělo být provedeno po 2, 4 cyklech chemoterapie, po chemoterapeutické fázi a po ukončení celého léčebného programu. Výsledky léčby by měly být hodnoceny podle standardních kritérií reakce na léčbu lymfomů [34]..

Pokud je dosaženo úplné remise, mělo by být prováděno pravidelné vyšetření a dotazování pacienta, výzkum laboratorních údajů, rentgenová kontrola hrudních orgánů, ultrazvuk břišní dutiny a periferních lymfatických kolektorů během prvního roku každé 3 měsíce, 2. roku - každých 6 měsíců, pak - každoročně.

U pacientů, kteří dostali záření od cervikálně-supraclavikulárních lymfatických kolektorů, se doporučuje každoroční studie funkce štítné žlázy (hladina hormonu stimulujícího štítnou žlázu) po dobu 5 let a v případě potřeby konzultace s endokrinologem.

Pro potvrzení úplnosti remise během prvního kontrolního vyšetření 3 měsíce po ukončení léčby je třeba provést CT všech oblastí počáteční léze s kontrastem a provést další radiologické studie v procesu diagnostiky a léčby. Je možné, ale není nutné, provést PET, aby se potvrdila úplnost remise se zbytkovou hmotou nádoru přesahující 2,5 cm. V budoucnu se doporučuje CT, pokud existuje podezření na relapsu, ale PET se nedoporučuje k dalšímu sledování..

Při každé následné návštěvě by pacienti měli být pečlivě dotazováni na příznaky, které svědčí o pozdní toxicitě léčby. Je třeba si uvědomit, že riziko rozvoje kardiotoxicity zůstává vysoké po dobu 10 let po radiační terapii do mediastinální oblasti, kdy je často zjištěn zrychlený vývoj koronární patologie [35]..

Doporučuje se pravidelné vyšetření, aby se vyloučila druhá rakovina (například mamografie u žen, které podstoupily radioterapii pro mediastinum do 30 let) [36].

V případě snížení nádorové hmoty o méně než 75% původní velikosti, stanovené součtem jejích dvou největších průměrů, stabilizace nebo progrese nemoci, je nutné provést kompletní restituci a v případě pochybností o závažnosti léčebného účinku biopsii zbytkového nádoru. Léčba by měla pokračovat v souladu s výsledky studie restituce a biopsie..

Studie PET provedená po ukončení terapie může detekovat přetrvávání nádorové tkáně, zejména pokud byl PET proveden před léčbou. V klinických studiích umožnil PET provedený po 2–3 cyklech polychemoterapie vyčlenit skupinu pacientů se špatnou prognózou [8]. Rozvrstvení pacientů na základě údajů z PET lze však použít pouze v rámci protokolů klinických hodnocení a nelze je považovat za standardní přístup..

3,6 Hodgkinův lymfom a pokročilý věk.

Mezi prvními zjištěnými případy Hodgkinova lymfomu je podíl lidí starších 60 let podle různých populačních studií v rozmezí 15 až 35%. Za posledních 20 let se výsledky léčby pacientů s Hodgkinovým lymfomem výrazně zlepšily ve všech věkových skupinách, s výjimkou lidí starších 60 let [37]. Důvodem je skutečnost, že nejen stáří jako nezávislý faktor, ale také celá řada dalších rizikových faktorů má negativní dopad na délku celkového přežití. V této věkové skupině dominují pacienti se společnými stádii onemocnění, B-symptomy, výraznou komorbidní zátěží, špatným počátečním stavem podle stupnice ECOG a Epstein-Barr - pozitivní stav.

Relativní vzácnost účasti lidí starších 60 let v klinických studiích (méně než 10%) způsobuje potíže při prokazování účinnosti určitých léčebných programů a v důsledku toho při výběru první linie léčby pro tyto pacienty. Špatná tolerance relativní intenzity dávky léčby (relativní intenzita dávky, RDI), blíže k odpovídající vypočtené hodnotě, vede ke snížení relativní intenzity dávky na = 60 let 24% a související úmrtnost 18%. Použití intenzivních programů v této věkové skupině je spojeno s vysokým rizikem úmrtnosti spojené s terapií: při použití programu BEACOPP v základních dávkách dosahuje úmrtnost spojená s terapií 21%, ale vyloučení etoposidu - programu BACOPP - tento ukazatel snižuje na 12%, což je vše je to nepřijatelné riziko pro pacienty s Hodgkinovým lymfomem. Ve dvou prospektivních studiích, které prokázaly účinnost režimu VEPEMB, byla úmrtnost na toxicitu terapie 3% a 7%.

Nicméně v přítomnosti běžných stádií onemocnění (IIB + rizikové faktory, stádium III - IV) a absence absolutních kontraindikací je výhodné provádět kombinovanou chemoradioterapii. Somaticky konzervované pacienty ve věkové skupině nad 65 let lze považovat za kandidáty na předepisování intenzivnějších programů chemoterapie. Naopak mladší, ale s omezením komorbidní, musí snížit potenciální riziko toxických komplikací. U pacientů starších než 65 let s plicní patologií je nepraktické provádět s bleomycinem ** více než dva cykly nebo je obecně nutné zvážit provedení programu bez bleomycinu ** [39].

Stávající srdeční patologie a / nebo riziko vzniku srdečních komplikací vyžadují programy bez antracyklinových agens, například ChlVPP (chlorambucil **, vinblastin **, prokarbazin **, prednisolon **). Rovněž by se mělo minimalizovat množství radiační terapie pro mediastinum..

Aby se snížilo riziko kardiotoxických komplikací při používání doxorubicinu, je možné jej nahradit méně kardiotoxickým - mitoxantronem nebo idarubicinem (na základě: doxorubicinu ** 50 mg / m2 - mitoxantronem nebo idarubicinem 12 mg / m2 ** - mitoxaninem * * 5 mg / m2).

Kromě toho je možné použít programy CHOP-21 a CVP, aby se minimalizovalo riziko myelotoxických komplikací nebo s komorbidním zhoršením. V extrémních případech mohou být pacientům, kteří mají závažné kontraindikace pro chemoterapii, předepsána metronomová terapie, jako je PEPC nebo monochemoterapie s látkami působícími proti HL. Frekvence podávání a průběh v tomto případě bude záviset na účinnosti a toxických komplikacích. Používá se vinblastin ** 10 mg iv jednou každých 10 dnů, monoterapie etoposidem ** 50 mg / m2 nebo endoxan 50–150 mg perorálně, v průběhu 7-14 dnů pod kontrolou obecného krevního testu.

Radiační terapie v dávce 26-30 Gy je předepisována pro zbytkové ložiskové nádory s konsolidujícím účelem a může mít nezávislý význam ve stadiích I - II bez dalších rizikových faktorů. Radiační terapie by však měla být aplikována na lymfatické kolektory břišní dutiny a tříselné oblasti, s přihlédnutím k komorbiditě.

3.7 Radiační terapie při léčbě pacientů s Hodgkinovým lymfomem.

Hlavním rysem radiační terapie jako nedílné součásti multimodální léčby pacientů s Hodgkinovým lymfomem v současnosti je snížení jejího objemu a dávky. RT se provádí po dokončení programu chemoterapie (CT). Optimální interval mezi koncem chemoterapie a zahájením radiační terapie je 2 až 4 týdny (ale ne více než 6 týdnů).

Pokud jsou před zahájením chemoterapie kompletní informace o objemu počáteční léze, doporučuje se společná konzultace hematologů-onkologů a radiologů. Měly by být zvýrazněny oblasti pochybné nebo pravděpodobné léze, o nichž by měla být předem dohodnuta léčebná taktika a po skončení chemoterapie by měla být znovu projednána. Volba objemu radioterapie je stanovena s ohledem na data PET-CT.

V případě poškození lymfatických uzlin mediastina je vhodné doporučit 3D konformní RT se zadržením dechu při inhalaci („dýchací gating“), aby se snížila plicní a srdeční toxicita.

V přítomnosti zbytkových velkých nebo PET + lymfatických uzlin je vhodné aplikovat RT v SOD 30 Gy na oblasti původně velkých konglomerátů + „boost“ 6 Gy (v závislosti na výsledcích PET-CT).

3.7.1. Objemy radiační terapie.

Objem během RT pro konsolidaci je oblastí počáteční léze. Jako objem makroskopické léze (GTV - hrubý objem nádoru) je akceptován předchemoterapeutický objem lézí, který je nejspolehlivěji stanoven v přítomnosti počátečního PET-CT [40]. Při plánování je nutné během simulace sloučit obrazy PET-CT nebo MRI a CT. Volba klinického cílového objemu (CTV - klinický cílový objem) je ovlivněna kvalitou získaných obrazů, možnou subklinickou distribucí a omezením ze sousedních orgánů. Pokud jsou postižené uzly ve vzdálenosti 5 cm, pak se ošetření provádí v samostatných objemech. Když je nádor umístěn v mediastinu nebo v horní břišní dutině, jsou nutné další okraje 1,5 - 2 cm na nádor [41].

GTV Pro zesílení zbytkových / PET + lézí určených pomocí PET / CT, MRI.

Studie Christiana Fiandry a kol. Porovnala dozimetrické charakteristiky u pacientů s raným stádiem HL s různými RT technikami po 3–4 cyklech ABVD (2008–2009). Při analýze ukazatelů shody a heterogenity dospěli autoři k závěru, že použití moderních technologií pro radioterapii umožňuje zabránit výskytu radiačních poškození normálních tkání [42]..

Rehabilitace pacientů léčených na lymfoproliferativní onemocnění zůstává špatně studovaným problémem. Důvodem je několik okolností:

- rozdíly v charakteristikách pacientů jsou velké: děti, mladí pacienti, starší a somaticky zatížené pacienty;

- širokou škálu terapeutických přístupů s odlišným profilem toxicity: imunologická toxicita s protilátkami, myelotoxicita a další možnosti cytostatické toxicity; kardiotoxicita antracyklinů, reakce štěpu proti hostiteli po allo-HSCT, okamžité a vzdálené nepříznivé účinky radiační terapie atd.;

- léčba se provádí v různých stádiích průběhu a léčby nemoci: meziúrovňové intervaly během léčby, stav po vysokodávkové terapii HSCT, úplná nebo částečná remise po dokončení terapie..

To vyžaduje individualizaci při vývoji rehabilitačních opatření pro každý klinický případ. Bohužel doposud nebyla ve světové praxi provedena jediná klinická studie zaměřená konkrétně na rehabilitaci pacientů, kteří byli léčeni na lymfoproliferativní onemocnění [43, 44].

To nám umožňuje důvodně věřit, že v současnosti jediným možným doporučením zůstává symptomatická a patogenetická léčba nežádoucích účinků, které se vyvinuly v důsledku protinádorové terapie. Těmto problémům je věnována samostatná část těchto doporučení..

Vyhodnocení účinnosti léčby by mělo být provedeno po 2, 4 cyklech chemoterapie, po chemoterapeutické fázi a po ukončení celého léčebného programu. Výsledky léčby by měly být hodnoceny podle standardních kritérií reakce na léčbu lymfomů [34]..

Pokud je dosaženo úplné remise, mělo by být prováděno pravidelné vyšetření a dotazování pacienta, výzkum laboratorních údajů, rentgenová kontrola hrudních orgánů, ultrazvuk břišní dutiny a periferních lymfatických kolektorů během prvního roku každé 3 měsíce, 2. roku - každých 6 měsíců, pak - každoročně.

U pacientů, kteří dostali záření od cervikálně-supraclavikulárních lymfatických kolektorů, se doporučuje každoroční studie funkce štítné žlázy (hladina hormonu stimulujícího štítnou žlázu) po dobu 5 let a v případě potřeby konzultace s endokrinologem.

Pro potvrzení úplnosti remise během prvního kontrolního vyšetření 3 měsíce po ukončení léčby je třeba provést CT všech oblastí počáteční léze s kontrastem a provést další radiologické studie v procesu diagnostiky a léčby. Je možné, ale není nutné, provést PET, aby se potvrdila úplnost remise se zbytkovou hmotou nádoru přesahující 2,5 cm. V budoucnu se doporučuje CT, pokud existuje podezření na relapsu, ale PET se nedoporučuje k dalšímu sledování..

Při každé následné návštěvě by pacienti měli být pečlivě dotazováni na příznaky, které svědčí o pozdní toxicitě léčby. Je třeba si uvědomit, že riziko rozvoje kardiotoxicity zůstává vysoké po dobu 10 let po radiační terapii do mediastinální oblasti, kdy je často zjištěn zrychlený vývoj koronární patologie [35]..

Doporučuje se pravidelné vyšetření, aby se vyloučila druhá rakovina (například mamografie u žen, které podstoupily radioterapii pro mediastinum do 30 let) [36].

V případě snížení nádorové hmoty o méně než 75% původní velikosti, stanovené součtem jejích dvou největších průměrů, stabilizace nebo progrese nemoci, je nutné provést kompletní restituci a v případě pochybností o závažnosti léčebného účinku biopsii zbytkového nádoru. Léčba by měla pokračovat v souladu s výsledky studie restituce a biopsie..

Studie PET provedená po ukončení terapie může detekovat přetrvávání nádorové tkáně, zejména pokud byl PET proveden před léčbou. V klinických studiích umožnil PET provedený po 2–3 cyklech polychemoterapie vyčlenit skupinu pacientů se špatnou prognózou [8]. Rozvrstvení pacientů na základě údajů z PET lze však použít pouze v rámci protokolů klinických hodnocení a nelze je považovat za standardní přístup. 51%

6. Další informace ovlivňující průběh a výsledek onemocnění

Kritéria pro hodnocení kvality péče