Co je to CML a jak se s tím vypořádat

Onkohematolog Michail Fominykh o chronické myeloidní leukémii

Michail Fominykh - výzkumník v ruském výzkumném ústavu hematologie a transfuziologie, St. Petersburg. Praktický onkohematolog, který věnoval svou vědeckou činnost chronické myeloidní leukémii, v roce 2016 obhájil diplomovou práci na toto téma. Během diskuse odhalil hlavní příznaky CML, hovořil o rizikových zónách a omezeních a také vysvětlil, zda je možné porodit zdravé dítě s takovou diagnózou.

Jaké jsou hlavní příznaky CML?

Osoba sama se často nijak zvlášť neobává. Pacient k nám často přichází od jiného specialisty: terapeuta nebo chirurga. Lidé provádějí rutinní testy a ukázalo se, že mají zvýšený počet bílých krvinek. Poté, co zjistil zvýšené bílé krvinky, terapeut nebo chirurg nasměruje pacienta na hematologa.

Pokud mluvíme o příznacích, může to být zvýšená únava, pocení, nemotivovaný nárůst tělesné teploty na 38 bez zjevných příznaků infekce, těžkost v levé hypochondrii vzhledem ke skutečnosti, že se slezina zvětšuje. Pokud sledujete své zdraví a každý rok provádíte testy, lze v rané fázi zjistit chronickou myeloidní leukémii. Dnes je 95% případů CML diagnostikováno v chronické fázi a pouze 5% v pokročilé a pokročilé. To jsou fáze akcelerace a výbuchové krize, kdy se začínají projevovat příznaky intoxikace nádorem.

Nejvýraznějším příznakem rané fáze CML je nemotivovaný úbytek hmotnosti během šesti měsíců. Pokud nejste na dietě a nepracujete na hubnutí, ale ztratíte kilogramy a navíc dochází ke zvýšenému pocení a teplotě nad 38 - je to příležitost, abyste si dali pozor a jděte na testy.

CML v „pokročilém“ stádiu se projevuje slabostí a zvýšenou únavou v důsledku anémie, zvýšeným krvácením z dásní nebo nosu a výskytem modřin. V zásadě jsou tyto příznaky charakteristické pro všechna hematologická onemocnění, která jsou spojena s poškozením kostní dřeně..

Kolik bílých krvinek by mělo být zvýšeno k podezření na CML?

Dnes je počet bílých krvinek od 4 do 9 na deset na devátou sílu v litru. Musíte však pochopit, že tato čísla závisí na mnoha faktorech: předchozí infekce, chirurgický zákrok. Pouze podle počtu leukocytů nikdo neřekne, že máte leukémii - v každém případě bude nutné provést další vyšetření. Pokud se objeví zvýšená leukocytóza 10-11 jednou - to není důvod ke spuštění u hematologa, protože to může být zcela normální reakce těla na virovou nebo bakteriální infekci. Pokud je však během tří měsíců pozorována leukocytóza nad 15, je to příležitost se poradit s hematologem. Doporučujeme monitorovat krevní obraz a provádět testy nejméně jednou ročně, abyste zjistili včasné selhání a v případě potřeby zahájili léčbu..

Může někdo říci, že je někdo ohrožen? Existuje predispozice? Ovlivňuje ekologie?

Dědičnost zde nehraje absolutně žádnou roli. Pokud rodiče měli CML, pak to zdaleka není skutečnost, že bude mít děti: dědičná teorie nebyla dosud potvrzena. Totéž platí pro všechny ostatní existující teorie: virové, bakteriální.

Není to tak dávno, kdy došlo k hroznému příběhu, když byly děti s leukémií vystěhovány z bytů, protože obyvatelé domu věřili, že rakovina může být přenášena vzduchovými kapičkami. To samozřejmě není tak: onkologická onemocnění se tímto způsobem nepřenášejí. Pokud by onkologická onemocnění byla přenášena vzduchovými kapičkami, pak bych pravděpodobně já a další onkologové zemřeli: viděl jsem svého prvního pacienta s rakovinou v mém třetím roce, během 15 let praxe jsem viděl tisíce a naštěstí jsem stále naživu. zdravé a nemají žádnou onkologickou diagnózu.

Po přijetí ionizujícího záření se riziko zvyšuje: po Černobylu, Hirošimě a Nagasaki došlo k prudkému rozvoji akutní leukémie. To je potvrzená skutečnost, ale dědičnost nijak neovlivňuje výskyt leukémie. Jiné teorie ještě nebyly potvrzeny. Lékaři bohužel dosud nezjistili příčinu..

Můžete říci, že CML je nehoda, jako cihla na hlavě?

Ano, to je přesně ono. Sedím teď před vámi a sedíte u svých pomůcek a uvnitř každého organismu je v tu chvíli určitý počet mutací. To se děje, když spíme, jíme, chodíme po ulici. Dokud se náš imunitní systém vyrovná se vznikajícími mutacemi, vše je v pořádku. Když dojde k selhání a systém přestane zvládat, začne se vyvíjet nádorový proces. V případě hematologických nemocí postačí jediná mutace buněk. A je to opravdu jako cihla na hlavě. Chronická leukémie se objevuje spontánně, nemůžeme ji předvídat.

Jak je konstruována léčba CML??

V první linii léčby je předepsán Imatinib. Pokud do roku 1999, po diagnóze, žili pacienti 3-4 roky, dnes můžeme mluvit o 20letém přežití. Pacienti s CML nadále žijí plný a mírumilovný život a umírají jako jejich vrstevníci na kardiovaskulární onemocnění, cukrovku atd. K léčbě Imatinibem dochází ambulantně. Pacient dostává lék v lékárně, bere ho doma a žije obecně jako zcela obyčejný člověk. Kromě Imatinibu existují léky druhé a třetí generace. A dokonce čtvrtý, stále se podrobují klinickým zkouškám.

Mohu otěhotnět s CML?

Při léčbě novými léky, které se podrobují klinickým zkouškám, je třeba použít antikoncepci, protože zatím nevíme, jak mohou tato nová léčiva ovlivnit plod. V případě již známého je třeba učinit rozhodnutí společně s ošetřujícím lékařem, hematologem a gynekologem provádějícím těhotenství. Například Ekaterina Yuryevna Chelysheva, která pracuje ve Výzkumném centru pro hematologii, má rozsáhlé zkušenosti a rozsáhlou evidenci pacientů s chronickou myeloidní leukémií, která otěhotněla a porodila zdravé děti. Pokud vám tato situace umožňuje bezpečně zrušit terapii v době početí a alespoň v prvním trimestru, je nutné měsíční sledování. Pokud vidíme, že molekulární odpověď je ztracena, bude se podle vitálních indikací léčba muset vrátit.

Úplné zrušení bohužel není tak rychlé, jak bychom chtěli. V případě inhibitorů tyrosinkinázy první generace - o něco déle. S druhou generací - o něco dříve: asi tři až pět let nepřetržitého používání. Dosáhneme molekulární odezvy, zrušíme terapii a jste tady. Odstraňujeme omezení, pokud jde o těhotenství a obecně, v zásadě většina omezení. Toto je normální uzdravená osoba vyléčená z rakoviny. Můžete otěhotnět. Jediné, co je potřeba, je neustálé monitorování hematologem.

Léčba léky druhé a následujících generací umožňuje zachování reprodukčních funkcí, i když dříve se to zdálo nesmysl. Nyní, a to i v doporučeních pro léčbu rakoviny, se doporučuje diskutovat o jejich reprodukčních plánech s pacienty a teprve poté předepsat lék. Dnes existují léky, které tolik neovlivňují plodnost, a ženy mají stále příležitost otěhotnět a mít zdravé dítě. Nyní je zachování reprodukčních funkcí normou a jedním z cílů léčby pacientů s CML. Není to štěstí?

Existují nějaká omezení, která CML ukládá nebo ne? Jaký je život po CML a po CML, pokud dosáhneme úplné remise a zastavíme léčbu drogami?

Jsem tak růžový, že mohu říci, že všichni vyhráli, všichni vyhráli, ale k dosažení tohoto cíle je nutná úzká spolupráce mezi ošetřujícím lékařem a samotným pacientem. Jakékoli změny v životě musí být projednány s ošetřujícím lékařem, rozhodnutí nemohou být učiněna samostatně - pouze po konzultaci s ošetřujícím lékařem.

Jediným přísným omezením, které skutečně existuje, je použití grapefruitové šťávy. To je přísně zakázáno. Abychom zjednodušili, grapefruitová šťáva ovlivňuje stravitelnost léků s inhibitory tyrosinkinázy a stávají se neúčinnými: to znamená, že užíváte lék, ale nepůsobí tak, jak by mělo. Existuje také řada léků, které mohou zvýšit účinek léků nebo je snížit, takže před zahájením léčby hematologem musíte nahlásit všechny léky, které užíváte neustále. Pokud doba užívání léků nepřesáhne týden, pak to nic neovlivní, ale pokud je terapie předepisována průběžně, může dojít ke konfliktu. To platí zejména pro antihypertenziva, která normalizují krevní tlak..

Pokud mluvíme o sportu, můžete se k němu postupně vrátit poté, co se vše - velikost sleziny, krevní testy, celkové zdraví - normalizuje. Mírné cvičení je vítáno. Naši kolegové z USA nedávno provedli studie, které prokázaly, že jóga, dechová cvičení, qigong pozitivně ovlivňují kvalitu života pacientů s myeloproliferativními chorobami..

Je možné jít k moři, podstoupit lázeňskou léčbu?

Tato otázka není zcela pochopena. Dříve každá diagnóza rakoviny ukončila fyzioterapii, lázeňskou léčbu. Nyní jediná věc, kterou zakazuji všem, nejen svým pacientům, ale také zdravým zdravým lidem, aby se vyhnuli zvýšenému záření ze slunečního záření. Plavat v moři, jak se vám líbí, ale měli byste se zavřít před sluncem. A nyní mluvíme nejen o těch, kteří jsou v remisi, ale také o těch, kteří jsou léčeni a užívají léky. Pokud se cítíte dobře, krevní test je normální, pak moře - prosím. Ale aktivnímu slunci je třeba se vyhnout - to má nepříznivý dopad na každého bez výjimky. Zvýšené vystavení slunečnímu záření a ultrafialovému záření zvyšuje riziko vzniku melanomu. Je to prokázáno.

Lze CML zcela vyléčit?

Chronická myeloidní leukémie je onemocnění, se kterým můžete žít, a my to učíme. Existují školy pro diabetiky, školy pro pacienty s arteriální hypertenzí a nyní vedeme školy pro pacienty s chronickou myeloidní leukémií: přednášíme, konzultujeme pacienty, vzděláváme je, abychom věděli více o nemoci než my. V CML je nutné sledovat váš stav a provádět kontrolní testy každých šest měsíců. V současné době probíhají globální studie týkající se možnosti úplného přerušení léčby. Přibližně polovina pacientů terapii ruší. V druhé polovině případů, během prvních šesti měsíců, se bohužel musíme vrátit k léčbě, protože dochází k relapsům. Všechno je velmi individuální..

Výbuchová krize

Popis

Definice

Blastová krize je agresivní a rychlá terminální fáze BCR-ABL1 pozitivní chronické myeloidní leukémie (CML). Tato fáze onemocnění je charakterizována masivní akumulací nezralých myeloblastů nebo lymfoblastů, jako u pacientů s akutní leukémií.

Vlastnosti

Klinické příznaky

Bez léčby má CML bifázický průběh. Pacienti jsou obvykle v relativně benigní chronické fázi, která se projevuje symptomy únavy a letargie, krvácením, mírným úbytkem hmotnosti, zvětšenou hmatnou slezinou a vysokým počtem bílých krvinek. Expandovaná populace leukocytů je z velké části složena z myeloidních zárodečných buněk s převahou granulocytů. Během 3-5 let přirozený průběh nemoci zrychluje a transformuje se do agresivní a fatální akutní fáze nebo výbuchové krize v trvání 4–6 měsíců. Mezi znaky spojené s touto transformací patří rostoucí počet bílých krvinek, zejména nezralých blastů, v krvi a kostní dřeni, progresivní anémie, trombocytopenie a ztráta odpovědi na terapii. U malého podílu pacientů může dojít k transformaci výbuchu mimo kostní dřeň (extramedulární) v lymfatických uzlinách, slezině, kůži nebo pia mater. K dnešnímu dni neexistuje lék na výbuchovou krizi CML. Přechod do akcelerované fáze onemocnění však může být opožděn o několik let nebo mu může být zabráněno terapií na začátku chronické fáze CML pomocí imatinib mesylátu inhibitoru BCR-ABL1 tyrosinkinázy, nebo alogenní transplantací kostní dřeně.

Je důležité rozlišovat mezi myeloidními a lymfoidními blasty, protože pacienti v lymfoblastické krizi lépe reagují na terapii.

Výbuchová krize může být rozdělena do dvou forem: lymfoidní a myeloidní. Lymfoidní blastová krize se vyvíjí přibližně u 30% pacientů a blastové buňky jsou fenotypově podobné standardní formě akutní lymfoblastické leukémie (ALL).

Myeloidní transformace heterogenu: myeloblasty jsou nejčastějším typem blastových buněk, zatímco megakaryoblasty nebo erythroblasty jsou přítomny v malém počtu. Ve vzácných případech je pozorována T-lymfocytární morfologie. Někdy mohou existovat výbuchy s myelomonocytární, monocytární nebo velmi zřídka bazofilní diferenciací.

Biologický základ

V poškozených myeloidních nebo lymfoidních buňkách dochází k selekci a akumulaci genetických přeskupení zárodků. Cytogenetická evoluce klonu nesoucího fúzní gen BCR-ABL1, pozorovaná u 80% případů CML, vede k blastové krizi a změny v karyotypu jsou špatným prognostickým znakem, což naznačuje nástup nemoci.

Změny v karyotypu zahrnují strukturální i kvantitativní abnormality, samotné nebo v kombinaci, které náhodně nezahrnují určité chromozomy. Zdvojnásobení chromozomu Ph, a tedy genu BCR-ABL1, fúze chromozomů i (17q), +8 nebo +19 je pozorováno v 60–80% případů. V některých případech transfúze byly identifikovány opakující se molekulární změny, včetně mutací genů TP53 a retinoblastomu 1 (RB1), aktivace RAS a v lymfoidních buňkách způsobených blastovou krizí homozygotní ztráta genu potlačujícího tumor CDKN2A (p16). Tyto a další studie naznačují, že buňky BCR-ABL1 jsou zjevně geneticky nestabilní a selektivně akumulují genomové mutace bezdomomie, které jsou analogické produktu onkogenního BCR-ABL1 a poskytují výhodu v proliferaci. Podobná neregulární akumulace genomových aberací je také pozorována u progresivní leukémie transgenních myší BCR-ABL1. Nové důkazy naznačují, že biologická charakteristika výbuchové krize CML se změní v období postimatinib mezylátu.

Výbuch krize

Pozitivní cytochemické reakce na peroxidázu, fosfatázu a lipidy jsou detekovány, pokud: (1)

Pro chronickou myeloidní leukémii je charakteristická: (4)

Pro chronickou lymfocytární leukémii je charakteristická: (4)

Použití cytostatik k léčbě leukémie v nedostatečném dávkování může urychlit vývoj progrese nádoru, protože: (1)

Akutní myeloidní leukémie se zásadně liší od chronické myeloidní leukémie tím, že se s ní pozoruje: (1)

Mezi faktory způsobující hemoragický syndrom u leukémie patří: (3)

Faktory způsobující imunosupresi u chronické myeloidní leukémie jsou: (5)

Výbuchová krize

Výbuchová krize je posledním stádiem vývoje chronické myeloidní leukémie. Podle klinického obrazu je podobný akutní leukémii. Tento patologický stav se vyznačuje rychlou progresí a nízkým přežitím. Podle morfologické struktury je výbuchová krize zvýšením počtu blastových buněk v periferní krvi. Foci hemopoézy mimo kostní dřeň lze nalézt v orgánech jako jsou:

• Integument kůže.
• Lymfatický systém.
• Kost.
• centrální nervový systém.

Chronická myeloidní leukémie se stává maligní pouze tehdy, dojde-li k výbuchové krizi. V tomto případě je vytvořen klon se závažným porušením diferenciace ve formě jeho blokády. Tento jev lze pozorovat na pozadí různých genetických defektů..

Výbuchová krize má několik typů proudění:

• lymfoid;
• myeloid;
• erythroblast.

Podle statistik chronické myeloidní leukémie je výbuchová krize myeloidní v 65% případů a lymfoblastická ve 25% případů. K objasnění struktury nádoru se používají cytochemické analýzy a imunologické studie nádorových buněk. Lymfoblastická krize je charakterizována přítomností buněk typických pro akutní lymfoblastickou leukémii v chronické leukémii.

Mechanismus vývoje vysoké krize

Vědci dosud plně nepřišli na princip přechodu rozšířeného stádia do výbuchové krize, která je pozorována u chronické myeloidní leukémie. Existuje genetická teorie těchto změn, které většina vědců dodržuje. Podle jejich názoru je nádorová kolonie charakterizována zvýšenou křehkostí chromozomů, takže v nich lze pozorovat nejen translokaci na 9. nebo 22. chromozomu, ale také trizomii na 8. chromozomu. Nádorové buňky, které předcházely výbuchové krizi, jsou také charakterizovány delecí 17p. Všechny tyto mutace jsou příčinou tvorby klonu nádorových buněk. Současně existuje názor, že dynamika vývoje patologického procesu je v tomto případě úzce závislá na tom, kde se nachází zlomový bod genu BCR. Někteří vědci však tuto teorii vyvracejí..

Navíc u některých pacientů se výbuchová krize vyvíjí na pozadí různých mutací v genech RB1 a TP53. Mutace v genovém systému RAS jsou mnohem méně běžné. Nedávno byl získán důkaz, že interleukin-1 hraje roli ve vývoji tohoto patologického stavu. U samostatné kategorie pacientů je před vývojem krize na methylblastu zaznamenána methylace DNA, která je lokalizována v lokusu genu BCR-ABL1.

Diagnostika

Hlavním laboratorním kritériem, které umožňuje diagnostiku blastové krize, je zvýšení počtu blastových buněk v kostní dřeni nebo periferní krvi až o 30%. K diagnostice tohoto patologického stavu je nutné použít obecný krevní test a sternální punkci, která vám umožní provést myelogramovou analýzu.

Hlavní laboratorní kritéria pro diagnostiku výbuchové krize u chronické myeloidní leukémie:

• zvýšení počtu lymfoblastických a myeloblastických buněk v kostní dřeni a periferní krvi;
• výskyt velkých klonů blastových buněk, které jsou stanoveny biopsií kostní dřeně;
• tvorba chloromu, což je osamělá leukemická formace umístěná vně kostní dřeně.

Ošetření tlakovou krizí

Bez ohledu na formu není léčba výbuchové krize ve většině případů účinná. Terapeutická taktika v tomto případě závisí na konkrétní variantě výbuchové krize. Principy léčby myeloidní krize jsou stejné jako u akutní myeloidní leukémie. Avšak není vždy možné dosáhnout remise a její trvání je relativně krátké. Hlavním lékem, který je součástí polychemoterapie výbuchové krize myeloidního typu, je Imatinib. Používá se v kombinaci s různými cytostatiky. Podobné principy léčby se vztahují na variantu erytroblastů při výbuchové krizi. V těchto případech je však prognóza rovněž považována za nepříznivou.

Léčba lymfoblastické varianty ceny je založena na stejných principech jako léčba akutní lymfocytární leukémie. Nejúčinnější a testované je schéma s jmenováním vinkristinu v kombinaci s prednisonem. Na pozadí této terapie se přibližně 30% pacientů podaří dosáhnout návratu do rozšířeného stadia. Jeho trvání však ve většině případů nepřesahuje 5 měsíců. Obecně lze říci, že výbuchová krize je obtížně léčitelná bez ohledu na její morfologickou podobu. V tomto případě je dokonce i transplantace kostní dřeně považována za prakticky neúčinnou. Vědci se proto snaží vyvinout nové přístupy k terapii, které mohou zlepšit prognózu tohoto patologického stavu..

Výbuchová krize - co dělat?

Mezi těžkými stavy s rakovinou krve stojí za zmínku výbuchová krize. Je to jedno ze stádií chronické myeloidní leukémie (CML).

Posledně jmenované je krevní onemocnění charakterizované rychlým, nekontrolovaným dělením buněk v kostní dřeni (hlavně myeloidní řada). Charakteristickým rysem CML je „Philadelphia chromozom“ a inscenace.

Výbuchová krize - co to je?

Na základě komplexu klinických symptomů a výsledků laboratorní diagnostiky se rozlišuje několik fází progrese chronické myeloidní leukémie:

Jak je vidět z klasifikace, výbuchová krize se týká poslední fáze. Vyskytuje se při absenci léčby, i když onkologický proces může být zastaven v první a druhé fázi správným ošetřením.

Krize, která je konečnou fází, se vyznačuje zvýšením kvantitativního složení výbuchů v kostní dřeni (nad 20%) a krve (nad 10%). V dětských testech je blastóza často detekována při krevních testech a pohybuje se od 10% do 15%. Současně je buněčné složení kostní dřeně polymorfní a nemá žádné známky terminálního stádia, takže lze vytvořit rozšířené stádium.

Během krize je morfologicky a cytochemická buněčná skladba charakterizována velkým počtem mladých buněk (myelo-, mono-, myelomonoblasty, lymfo-, erytro-, megakaryoblasty, nediferencované a atypické formy).

Jaká je nebezpečí pro život??

Tento stav se projevuje několika klinickými příznaky, může však vyvolat rozvoj závažných komplikací. Mezi znaky je třeba se zaměřit na:

• horečnatá horečka (38 0 C - 39 0 C) nebo hektická (nad 39 0 C) horečka se zimnicí, silným pocením a slabostí;
• hemoragický syndrom, kdy se krvácení zvyšuje a objevuje se na kůži, sliznicích, děložním nebo střevním mírném krvácení;
• bolest v kostech;
• změna kůže (leukémie);
• časté infekční choroby;
• zvětšené lymfatické uzliny;
• nedostatek výsledků při použití cytostatik.

V laboratorních testech je pozorováno zvýšení nebo snížení hladiny leukocytů, více než 20% blastových buněk, více než 10% promyelocytů, těžká anémie a trombocytopenie.

Na základě získaných údajů je možné navrhnout vývoj komplikací, jako je krvácení způsobené nedostatečným počtem krevních destiček. To vede k koagulopatii a srážení krve..

Nízké hladiny hemoglobinu nebo červených krvinek vedou k závratě, slabosti, bledosti kůže. Buňky nepřijímají dostatek kyslíku, což vede k hypoxii. Nejcitlivějším orgánem pro hypoxii je mozek, takže je možná ztráta vědomí.

Příznaky

Předkrizové období onemocnění se projevuje těžkou únavou, letargií, nedostatkem chuti k jídlu, úbytkem hmotnosti a zvýšeným krvácením. Objektivní vyšetření odhalí zvětšenou slezinu a v laboratorních testech je zaznamenána leukocytóza (zvýšené množství).

Po 3-5 letech, jak postupuje, nemoc přechází do terminálního stadia - jedná se o výbuchovou krizi. Může to trvat od 4 měsíců do 6 měsíců.

Laboratoř odhaluje rychlý nárůst počtu transformovaných buněk - bílých krvinek a nezralých výbuchů. Navíc se zvyšuje anémie a trombocytopenie a aplikovaná terapie nemá žádný účinek..

V některých případech je možná transformace výbuchu kostní hmoty, například v lymfatických uzlinách, kůži, slezině nebo pia mater.

Krizi lze rozdělit na dva, nejčastější typy:

První typ se vyskytuje ve 30% případů, ve kterých jsou blastové buňky podobné formě akutní lymfoblastické leukémie.

Pokud jde o druhý typ, je zaznamenána myeloidní diverzita (myeloblasty, megakaryoblasty, erythroblasty). Někdy existuje T-lymfocytární forma. Existují také smíšené druhy a mnoho dalších v závislosti na buněčné převahě.

Jak rozpoznat výbuchovou krizi?

Výbuchová krize je v podstatě poslední fází CML. Projevuje se symptomovým komplexem akutní leukémie. Hemogram, stejně jako myelogram, se mění.

K rozpoznání patologie je nezbytné provést krevní test, kde bude detekován:

• těžká anémie s normálním buněčným složením nebo dostatečným barevným indexem. Současně je výrazně snížena hladina retikulocytů nebo zcela chybí;
• leukocytóza nebo leukopenie (zvýšení nebo snížení leukocytů);
• zvýšené výbuchy až 30% nebo více;
• „Selhání“ ve vzorci leukocytů, které je podobné akutní leukémii;
• nízký počet destiček;
• někdy dochází ke zvýšení počtu bazofilů v důsledku zralých nebo mladých forem.

V analýzách hrudního punktátu (odebírání kostní dřeně ze sternum) je pozoruhodný nárůst výbuchů (více než 30%) s obrovskými změněnými jádry a promyelocyty. Co se týče zralých granulocytů, megakaryocytárních a erythrokaryocytárních bakterií, jejich kvantitativní složení je významně sníženo.

Výbuchová „diverzita“ je založena na rozdílech v morfologii, výsledcích cytochemických studií a imunofenotypizace.

S trepanobiopsií ilium, výraznou blastovou metaplasií, progresí fibrózy, lze detekovat významné snížení megakaryocytárních a erythrokaryocytárních zárodků.

Výsledky bodové studie nádorových extraosózních ložisek (leukemidy, lymfatické uzliny) ukazují na přítomnost blastů. V některých případech je nutné provést diferenciální diagnostiku lymfosarkomu pomocí biopsie lymfatických uzlin, protože v poslední fázi se zvyšuje pravděpodobnost vzniku solidního nádoru.

Léčba a kolik pacientů žije?

Ošetřovací taktika je stanovována vždy individuálně, v závislosti na stadiu onkologického procesu a obecném stavu lidského zdraví.

Nejčastěji je předepsána chemoterapie, jejíž účinnost je kontrolována laboratorní diagnostikou. Někdy se uvažuje o transplantaci kostní dřeně. Tato metoda se používá v mladém věku a dárcem je sestra nebo bratr pacienta.

V krizi jsou předepsány inhibitory tyrosinkinázy. Také se používá interferon alfa. Někdy je vhodné předepsat chemoterapii několika léky. Je nutné kontrolovat hladinu leukocytů, protože jejich zvýšená hladina může blokovat lumen krevních cév.

Kromě toho se provádí symptomatická terapie. Dobrého účinku bylo dosaženo společnou vysokodávkovou chemoterapií s transplantací kmenových buněk..

Je také třeba věnovat pozornost transfuzi dárcovských lymfocytů, které pomáhají tělu vyrovnat se s onkologickým procesem. Podávají se intravenózně, vyžaduje se několik postupů.

Předpověď

Blastová krize je posledním stádiem chronické myeloidní leukémie, takže prognóza je špatná. V zásadě délka života těchto pacientů nepřesahuje 3 měsíce, někdy šest měsíců. V tomto ohledu byste neměli zahájit onkologický proces vedoucí k krizi, protože chronická myeloidní leukémie může být zastavena a život člověka může být výrazně prodloužen..

Blastová krize u chronické leukémie

Definice Chronická myeloidní leukémie je myeloproliferativní onemocnění s tvorbou klonu nádorové kostní dřeně progenitorových buněk, které se může diferencovat na zralé granulocyty převážně neutrofilní řady.

ICD10: C92.1 - Chronická myeloidní leukémie.

Etiologie. Etiologickým faktorem onemocnění může být infekce latentním virem. Spouštěcím faktorem odhalujícím latentní virové antigeny mohou být ionizující záření, toxické účinky. Existuje chromozomální aberace - tzv. Philadelphia chromozom. Je to výsledek vzájemné translokace části dlouhého ramene chromozomu 22 do chromozomu 9. Chromozom 9 obsahuje abl proto-onkogen a c-sis proto-onkogen, což je buněčný homolog viru sarkomu opice (gen transformující virus), jakož i gen bcr, na chromozomu 22. Chromozom Philadelphia se objevuje ve všech krevních buňkách kromě makrofágů a T-lymfocytů..

Patogeneze. V důsledku etiologických a spouštěcích faktorů se nádorový klon z progenitorové buňky objevuje v kostní dřeni, která se může diferencovat na zralé neutrofily. Klon nádoru se šíří v kostní dřeni a vytlačuje normální krevotvorné bakterie.

V krvi se objevuje obrovské množství neutrofilů, srovnatelné s počtem červených krvinek - krvácení. Jednou z příčin hyperleukocytózy je zastavení genů bcr a abl souvisejících s chromozomem Philadelphia, které způsobuje zpoždění v konečném dokončení vývoje neutrofilů s expresí antigenů apoptózy (přirozená smrt) na jejich membráně. Opravené makrofágy sleziny by měly tyto antigeny rozpoznávat a odstraňovat staré buňky z jejich krve.

Slezina neřeší rychlost destrukce neutrofilů z nádorového klonu, v důsledku čehož se poprvé vytvoří kompenzační splenomegalie.

V souvislosti s metastázami existují ložiska nádorové hematopoézy v kůži, dalších tkáních a orgánech. K jeho ještě většímu nárůstu přispívá infiltrace leukemické sleziny. V obrovské slezině se také rychle ničí normální červené krvinky, bílé krvinky a krevní destičky. To je jedna z hlavních příčin hemolytické anémie a trombocytopenické purpury..

Myeloproliferativní nádor v procesu jeho vývoje a metastázy prochází mutacemi a přechází z monoklonálního na multiclon. Důkazem toho je výskyt buněk v krvi s aberacemi v jiném karyotypu, než je chromozom Philadelphia. V důsledku toho se vytvoří nekontrolovaný nádorový klon blastových buněk. Existuje akutní leukémie. Leukemická infiltrace srdce, plic, jater, ledvin, progresivní anémie, trombocytopenie jsou neslučitelné se životem a pacient umírá.

Klinický obraz. Chronická myeloidní leukémie prochází klinickým vývojem ve 3 fázích: počáteční, pokročilá benigní (monoklonální) a terminální maligní (polyklonální).

Počáteční stadium odpovídá hyperplazii myeloidní kostní dřeně v kombinaci s malými změnami v periferní krvi bez známek intoxikace. Onemocnění v této fázi nevykazuje žádné klinické příznaky a často zůstává bez povšimnutí. Pouze v ojedinělých případech se mohou pacienti cítit tupě, bolestmi v kostech a někdy i v levém hypochondriu. Chronická myeloidní leukémie v počátečním stadiu může být rozpoznána, když je náhodně detekována „asymptomatická“ leukocytóza, následovaná sternální punkcí.

Objektivní vyšetření v počáteční fázi může odhalit mírné zvětšení sleziny.

Rozšířené stadium odpovídá periodě proliferace monoklonálních nádorů se střední metastázou (leukemická infiltrace) mimo kostní dřeň. Je charakterizována stížnostmi pacientů s progresivní celkovou slabostí, pocením. Ztráta tělesné hmotnosti. Existuje tendence k prodlouženému nachlazení. Obává se o bolest v kostech na levé straně sleziny, což je nárůst, který si pacienti všimnou. V některých případech je možný prodloužený subfebrilní stav..

Objektivní vyšetření odhalí těžkou splenomegálii. Orgán může zabírat až polovinu objemu břišní dutiny. Slezina je hustá, bezbolestná a při extrémně výrazné splenomegálii je citlivá. Při infarktu sleziny se v levém břiše najednou objeví silná bolest, hluk tření pobřišnice nad infarktovou zónou, tělesná teplota stoupá.

Při stisknutí hrudníku rukou může dojít k ostré bolesti.

Ve většině případů je detekována střední hepatomegalie způsobená infiltrací leukemických orgánů..

Mohou se objevit příznaky poškození jiných orgánů: žaludeční vřed a dvanáctníkový vřed, myokardiální dystrofie, pohrudnice, pneumonie, leukemická infiltrace a / nebo krvácení sítnice, menstruační nepravidelnosti u žen.

Nadměrná tvorba kyseliny močové během rozkladu neutrofilních jader často vede k tvorbě urátových kamenů v močovém traktu.

Terminální stadium odpovídá periodě hyperplazie polyklonální kostní dřeně s více metastázami různých nádorových klonů do jiných orgánů a tkání. Je rozdělena do fáze myeloproliferativní akcelerace a výbuchové krize.

Fázi myeloproliferativní akcelerace lze charakterizovat jako výraznou exacerbaci chronické myeloidní leukémie. Všechny subjektivní a objektivní příznaky nemoci se zhoršují. Neustále se obává silné bolesti kostí, kloubů a páteře.

V souvislosti s infiltrací leukemoidů dochází k vážnému poškození srdce, plic, jater a ledvin..

Zvětšená slezina může zabírat až 2/3 objemu břišní dutiny. Leukemidy se objevují na kůži - skvrny růžové nebo hnědé barvy, lehce stoupající nad povrch kůže, husté, bezbolestné. Jedná se o nádorové infiltráty skládající se z blastových buněk a zralých granulocytů..

Jsou detekovány zvětšené lymfatické uzliny, u kterých se vyvíjejí solidní nádory typu sarkomu. K faci sarkomového růstu může docházet nejen v lymfatických uzlinách, ale také v jakémkoli jiném orgánu, kostech, které jsou doprovázeny vhodnými klinickými příznaky.

Existuje tendence k podkožnímu krvácení - trombocytopenická purpura. Objevují se příznaky hemolytické anémie.

V důsledku prudkého zvýšení obsahu leukocytů v krvi, často překračujícího hladinu 1 000 * 10 9 / l (pravá „bílá krev“), se může vytvořit klinický syndrom hyperleukocytózy s dušností, cyanóza, poškození centrálního nervového systému, projevující se duševními poruchami, poškození zraku v důsledku otoku. zrakový nerv.

Blastová krize je nejostřejší exacerbace chronické myeloidní leukémie a podle klinických a laboratorních údajů je akutní leukémie.

Pacienti jsou ve vážném stavu, vyčerpaní a těžko se obracejí do postele. Jsou narušeni silnou bolestí v kostech, páteři, oslabující horečkou a pocením. Kůže je bledě namodralá s mnohobarevnými modřinami (trombocytopenická purpura), růžovými nebo hnědými lézemi leukemidů. Je zde patrná ikterická sklera. Může se vytvořit sladký syndrom: akutní neutrofilní dermatóza s vysokou horečkou. Dermatóza je charakterizována bolestivými těsněními, někdy velkými uzly na kůži obličeje, rukou a těla.

Periferní lymfatické uzliny jsou zvětšené, kamenitá hustota. Slezina a játra jsou zvětšeny na maximální možnou velikost..

V důsledku leukemické infiltrace dochází k vážnému poškození srdce, ledvin, plic s příznaky srdečního, ledvinového, plicního selhání, což vede k úmrtí pacienta.

V počáteční fázi onemocnění:

Kompletní krevní obraz: počet červených krvinek a hemoglobinu je normální nebo mírně snížený. Leukocytóza až 15-30 * 10 9 / l s posunem leukocytového vzorce doleva na myelocyty a promyelocyty. Basofilii, eosinofilii, střední trombocytózu.

Biochemický krevní test: zvýšená kyselina močová.

Sternální punktát: zvyšuje se obsah buněk granulocytové linie s převahou mladých forem. Počet výbuchů nepřesahuje horní hranici normy. Počet megakaryocytů se zvýšil.

V rozšířené fázi onemocnění:

Obecný krevní test: obsah červených krvinek, hemoglobinu se mírně snižuje, barevný indikátor je o jednotě. Detekují se reticulocyty, jednotlivé erythrokaryocyty. Leukocytóza od 30 do 300 * 10 9 / la více. Prudký posun leukocytové formule doleva k myelocytům a myeloblastům. Zvýšil se počet eozinofilů a bazofilů (eosinofilní a bazofilní asociace). Absolutní obsah lymfocytů je snížen. Trombocytóza, dosahující 600 - 1 000 * 10 9 / l.

Histochemická studie leukocytů: obsah alkalické fosfatázy je v neutrofilech výrazně snížen.

Biochemický krevní test: zvýšená kyselina močová, vápník, snížený cholesterol, zvýšená aktivita LDH. Hladiny Bilirubinu se mohou zvýšit v důsledku hemolýzy červených krvinek ve slezině.

Sternal punctate: mozek s vysokým obsahem buněk. Výrazně se zvýšil počet buněk granulocytových linií. Výbuchy ne více než 10%. Mnoho megakaryocytů. Počet červených krvinek je mírně snížen.

Cytogenetická analýza: v myeloidních krevních buňkách, kostní dřeni, slezině je detekován chromozom Philadelphia. Tento marker chybí v T-lymfocytech a makrofázích..

V terminálním stadiu nemoci ve fázi myeloproliferačního zrychlení:

Kompletní krevní obraz: výrazné snížení obsahu hemoglobinu a červených krvinek v kombinaci s anisochromií, anisocytózou, poikilocytózou. Lze detekovat jednotlivé retikulocyty. Neutrofilní leukocytóza, dosahující 500-1000 * 10 9 / L. Prudký posun vzorce leukocytů doleva k výbuchům. Počet výbuchů může dosáhnout 15%, ale nedochází k leukemickému selhání. Obsah bazofilů (až 20%) a eosinofilů se výrazně zvyšuje. Snížený počet destiček. Jsou detekovány funkčně defektní megatrombocyty, fragmenty jader megakaryocytů.

Sternální punktát: klíčení erytrocytů je významněji potlačeno než v rozšířeném stadiu, zvyšuje se obsah myeloblastových buněk, eosinofilů a bazofilů. Počet megakaryocytů je snížen.

Cytogenetická analýza: v myeloidních buňkách je detekován specifický marker chronické myeloidní leukémie, Philadelphia chromozom. Objevují se další chromozomální aberace, což ukazuje na vznik nových klonů nádorových buněk.

Výsledky histochemické studie granulocytů, biochemických parametrů krve jsou stejné jako v pokročilém stádiu onemocnění.

V terminálním stadiu nemoci ve fázi výbuchové krize:

Kompletní krevní obraz: hluboký pokles obsahu červených krvinek a hemoglobinu s úplnou absencí retikulocytů. Mírná leukocytóza nebo leukopenie. Neutropenie Někdy basofilie. Mnoho výbuchů (přes 30%). Leukemické selhání: zralé neutrofily a výbuchy v nátěru a střední formy zrání chybí. Trombocytopenie.

Sternální punkce: snižuje se počet zralých granulocytů, erytrocytů a megakaryocytických buněčných linií. Počet blastových buněk se zvyšuje, včetně abnormálních, se zvětšenými deformovanými jádry.

V histologických přípravcích kožních leukemidů jsou detekovány blastové buňky.

Obecná kritéria pro klinickou a laboratorní diagnostiku chronické myeloidní leukémie:

Neutrofilní leukocytóza v periferní krvi nad 20 x 109 / l.

Přítomnost proliferujících (myelocytů, promyelocytů) a zrání (myelocyty, metamyelocyty) granulocytů v leukocytovém vzorci.

Myeloidní hyperplázie kostní dřeně.

Snížená aktivita neutrofilů alkalické fosfatázy.

Detekce Philadelphia chromozomu v krevních buňkách.

Kaliniko-laboratorní kritéria pro hodnocení rizikových skupin nezbytných pro výběr optimální léčebné taktiky pro pokročilé stádium chronické myeloidní leukémie.

V periferní krvi: leukocytóza nad 200 * 109 / l, blasty menší než 3%, součet blastů a promyelocyty více než 20%, bazofily více než 10%.

Trombocytóza větší než 500 * 10 9 / l nebo trombocytopenie menší než 100 * 10 9 / l.

Splenomegaly - spodní pól sleziny 10 cm pod levým bočním obloukem.

Hepatomegálie - přední okraj jater pod pravým kostním obloukem o 5 cm nebo více.

Nízké riziko - přítomnost jednoho ze známek. Střední riziko - 2–3 příznaky. Vysoké riziko - 4-5 příznaků.

Diferenciální diagnostika. Provádí se s leukemoidními reakcemi, akutní leukémií. Zásadním rozdílem mezi chronickou myeloidní leukémií a podobnými nemocemi je detekce v krevních buňkách chromozomu Philadelphia, snížený obsah alkalické fosfatázy v neutrofilech a eozinofilní a bazofilní asociace..

Histochemické studium obsahu alkalické fosfatázy v neutrofilech.

Cytogenetická analýza karyotypu krevních buněk.

Biochemický krevní test: kyselina močová, cholesterol, vápník, LDH, bilirubin.

Sternální vpich a / nebo trepanobiopsie křídla ilium.

Léčba. Při léčbě pacientů s chronickou myeloidní leukémií se používají následující metody:

Terapie cytostatiky začíná v pokročilém stádiu onemocnění. Při nízkém a středním riziku se používá monoterapie jedním cytostatikem. Při vysokém riziku a v terminálním stádiu onemocnění je předepsána polychemoterapie několika cytostatiky.

Léčivo první volby při léčbě chronické myeloidní leukémie je hydroxymočovina, která má schopnost potlačovat mitózu v leukemických buňkách. Začněte vždy 20-30 mg / kg / den na os. Dávka se upravuje každý týden v závislosti na změnách krevního obrazu..

Při neexistenci účinku se myelosan používá v dávce 2-4 mg denně. Pokud je hladina leukocytů v periferní krvi snížena na polovinu, dávka léčiva se také sníží na polovinu. Když leukocytóza klesne na 20 * 10 ^ 9 / l, myelosan se dočasně zruší. Poté přecházejí na udržovací dávku - 2 mg 1-2krát týdně.

Kromě myelosanu lze myelobromol použít v dávce 0,125-0,25 jednou denně po dobu 3 týdnů, pak udržovací léčbu v koncentraci 0,125-0,25 jednou každých 5-7-10 dní.

Polychemoterapie může být prováděna podle programu AWAMP, který zahrnuje zavedení cytosaru, methotrexátu, vinkristinu, 6-merkaptopurinu, prednisonu. Pro vícesložkovou cytostatickou terapii existují i ​​jiné režimy..

Použití alfa-interferonu (reaferon, intron A) je odůvodněno jeho schopností stimulovat protinádorovou a antivirovou imunitu. Přestože léčivo nemá cytostatický účinek, přesto přispívá k leukopenii a trombocytopenii. Alfa-interferon je předepisován ve formě subkutánních injekcí 3-4 miliónů jednotek / m 2 2x týdně po dobu šesti měsíců.

Cytoferéza může snížit obsah leukocytů v periferní krvi. Přímou indikací pro použití této metody je rezistence na chemoterapii. Pacienti se syndromem hyperleukocytózy a hypertrombocytózy s primární lézí mozku, oční sítnice potřebují urgentní cytoferézu. Sekce cytoferézy se provádějí 4-5krát týdně až 4-5krát měsíčně.

Indikací pro lokální radiační terapii je obří splenomegalie s perisplenitidou, leukemidy podobné nádoru. Dávka gama záření na slezině je asi 1 šedá.

Splenektomie se používá k ohrožení ruptury sleziny, hluboké trombocytopenie, těžké hemolýze červených krvinek.

Transplantace kostní dřeně dává dobré výsledky. U 60% pacientů podstupujících tuto proceduru je dosaženo úplné remise..

Předpověď. Průměrná délka života pacientů s chronickou myeloidní leukémií v přirozeném cyklu bez léčby je 2-3,5 roku. Použití cytostatik zvyšuje průměrnou délku života až na 3,8–4,5 roku. Po transplantaci kostní dřeně je možné výraznější prodloužení délky života pacientů..

Chronická myeloidní leukémie (chronická myeloidní leukémie) - hematoblastóza, která je tvořena z buněk časných progenitorů myelopoiesy, diferenciace na zralé formy, jejichž morfologický substrát zraje granulocyty (neutrofily).

Etiologie a patogeneze odpovídají těm u všech hematoblastóz. Ve svém vývoji onemocnění postupně prochází monoklonálním (benigním) a polyklonálním (maligním) stadiem. Kromě toho se neomezená progrese nádoru vyvíjí hlavně v granulocytovém zárodku hematopoézy a někdy (zřídka) je kombinována se zvýšenou tvorbou megakaryocytů.

U většiny pacientů (95%) jsou abnormální Philadelphiové chromozomy (Ph chromozomy) nesoucí reciproční translokaci t detekovány v progenitorových buňkách granulopoiesy, granulocytech, monocytech a erytrokaryocytech a megakaryocytech (9; 22). Charakteristická je jeho absence v lymfocytech..

U příkladu chronické myeloidní leukémie bylo poprvé prokázáno spojení maligního onemocnění se specifickou genetickou abnormalitou. V případě tohoto onemocnění je takovou charakteristickou anomálií chromozomální translokace, která se projevuje přítomností tzv. Philadelphia chromozomu v karyotypu, který popsali vědci P. Noell (Pennsylvánská univerzita) a D. Hungerford (Fox Chase Cancer Center) v roce 1960 ve Philadelphii (Pennsylvania), USA).

Díky této translokaci se místa 9. a 22. chromozomu mění. Výsledkem je, že fragment genu BCR z chromozomu 22 a genu ABL z chromozomu 9 je spojen do abnormálního fúzního genu BCR-ABL. Produktem tohoto abnormálního fúzního genu mohou být proteiny s molekulovou hmotností 210 (p210) nebo, méně obyčejně, 185 kDa (p185). Protože protein ABL obvykle obsahuje doménu tyrosinkinázy a řídí produkci enzymu tyrosinkinázy, je produkt mutantního genu také tyrosinkináza, ale je nesprávná.

Protein BCR-ABL interaguje s jednou z podjednotek buněčného receptoru pro interleukin 3. K transkripci genu BCR-ABL dochází nepřetržitě a není nutné ji aktivovat jinými proteiny. BCR-ABL aktivuje signální kaskádu, která řídí buněčný cyklus, a urychluje dělení buněk. Navíc protein BCR-ABL inhibuje opravu DNA, což způsobuje nestabilitu genomu a činí buňku náchylnější k dalším genetickým abnormalitám.

Aktivita BCR-ABL je patofyziologická příčina chronické myeloidní leukémie. Produkce tyrosinkinázy závislé na BCR-ABL hraje klíčovou roli při degeneraci leukemických buněk. Konstantní vysoká aktivita tyrosinkinázy vede k nekontrolované proliferaci buněk, blokuje jejich naprogramované stárnutí a smrt, zvyšuje výstup leukemických buněk z kostní dřeně do krve.

Při studiu povahy BCR-ABL proteinu a jeho aktivity tyrosinkinázy byla vyvinuta cílená (cílená) terapie, která tuto aktivitu specificky inhibuje. Inhibitory tyrosinkinázy mohou přispívat k úplné remisi nemoci, což opět potvrzuje vedoucí roli BCR-ABL ve vývoji nemoci

Na rozdíl od akutní myeloidní leukémie se u zralé myeloidní leukémie tvoří zralé bílé krvinky a krevní destičky, které plně plní své funkce. Tento důležitý rozdíl od akutní leukémie vysvětluje méně závažný počáteční průběh chronické myeloidní leukémie..

Okamžitá příčina translokace BCR-ABL je prakticky neznámá. Vliv jakýchkoli škodlivých faktorů prostředí, dědičnosti nebo živin na zvýšení četnosti nemoci není prozrazen.

U některých pacientů je příčinou této mutace účinek velmi vysokých dávek záření. Tento účinek byl nejvíce důkladně studován u japonských přeživších jaderného bombardování během druhé světové války. Přežívající lidé po jaderném bombardování vykázali nárůst frekvence onemocnění 30–50krát a maximální výskyt byl pozorován během 5 až 12 let po ozáření. Mírné zvýšení rizika se vyskytuje také u některých pacientů, kteří dostávali vysoké dávky radiační terapie k léčbě jiných typů rakoviny..

Navrhuje se, že ve většině případů může být příčinou chronické myeloidní leukémie vnitřní genetická nestabilita..

Klinický a hematologický obraz onemocnění zahrnuje podrobné (benigní) a terminální (maligní) stadium.

Počáteční období onemocnění je asymptomatické. U chronické myeloidní leukémie lze předpokládat přítomnost neutrofilní leukocytózy (až 15x109 / l) s přechodem na jednotlivé myelocyty a metamyelocyty, což je zpravidla spojeno s mírným zvětšením sleziny detekovaným ultrazvukem. Slezina v těchto případech obvykle není hmatná. Včasná diagnóza onemocnění je možná detekcí chromozomu Ph. Klinické projevy onemocnění se vyskytují během období zobecnění nádoru v kostní dřeni s myeloidní proliferací v jiných orgánech.

V pokročilém stádiu onemocnění jsou pozorovány obecné příznaky intoxikace: pocení, celková slabost, nízká horečka, dušnost při chůzi, únava, postupný úbytek hmotnosti. Bolest v kostech, pocit těžkosti a bolest v pravé a levé hypochondrii jsou spojeny s projevy myeloproliferačního syndromu..

Zvětšená játra a zejména slezina jsou charakteristické znaky chronické myeloidní leukémie. Splenomegalie je pozorována u 95% pacientů a zpravidla koreluje s progresí leukocytózy. Slezina se postupně stává hustou, bezbolestnou, její hrana je zaoblená a na ní je jasně definován volný čas. Hyperurikemický syndrom se vyvíjí v důsledku zvýšeného rozkladu nádorových buněk a je charakterizován vysokým obsahem kyseliny močové v krvi a tvorbou zubního kamene v ledvinách..

Vysoká leukocytóza (více než 300x10 9 / l) může být příčinou leukostáz a poruch oběhu v mozku i ve stěnách gastrointestinálního traktu, což je často komplikováno krvácením a DIC. Lymfatické uzly během tohoto období se zpravidla nemění. Někdy dochází k mírnému nárůstu (až 1 cm).

V periferní krvi v rozvinutém stádiu je detekována vysoká (až 50x109 / l nebo více) neutrofilní leukocytóza s posunem ve vzorci leukocytů na jednotlivé promyelocyty a metamyelocyty. Přítomnost bazofilii nebo eosinofilie a někdy basofilicko-eozinofilní asociace je charakteristická, u 25–30% pacientů je detekována trombocytóza (až 2 000 x 10 9 / l), jakož i jednotlivé erythrokaryocyty. Anémie není pro tuto fázi typická, obsah hemoglobinu není nižší než 100 g / l.

Rozšířený bodový bod kostní dřeně je bohatý na buněčné prvky. Změny v myelogramu jsou charakterizovány nahrazením normální myelopoiesy patologickým klonem granulocytů, v důsledku čehož se poměr leukocytů / erytrocytů zvyšuje na 20/1. Hyperplasie megakaryocytového zárodku je také známa, jejíž stupeň koreluje s trombocytózou v periferní krvi.

Histologický obraz trepanobioptatu je charakterizován výraznou resorpcí kostní tkáně. Tukové buňky jsou nahrazeny granulocyty. Dutiny kostní dřeně jsou vyplněny granulocytovými prvky v různých stádiích zrání velkým množstvím neutrofilů. Erytropoéza je uložena. Megakaryocytární klíček je hyperplazovaný.

Cytochemická analýza odhalila významné snížení aktivity alkalické fosfatázy u zralých neutrofilů, což je charakteristický znak chronické myeloidní leukémie. Aktivita myeloperoxidázy je snížena jak u zralých neutrofilů, tak u myelocytů a myelocytů.

V punkci sleziny je detekována proliferace myeloidních buněk. Cytogenetická analýza v 95–96% případů odhalila abnormální chromozom Ph - t (22; 9).

Transformace pokročilého stadia nemoci do terminálního stadia nastává postupně, zejména u pacientů, kteří dostávají cytostatickou terapii. U pacientů se vyvinula celková myeloidní proliferace kostní dřeně, jater, sleziny, lymfatických uzlin a dalších orgánů a tkání. Je pozorována přetrvávající horečka, prochází celková slabost, snižuje se tělesná hmotnost. Je detekováno další zvýšení jater a rychleji - slezina i periferní lymfatické uzliny.

Charakteristickým znakem terminálního stadia je výskyt leukemidů v kůži, které mohou metastazovat jak na kůži, tak v jiných orgánech. Leukemidy jsou nahnědlé nebo růžové barvy, mírně vyvýšené nad kůží, mají hustou strukturu, bez hmatu při pohmatu.

V periferní krvi v terminálním stádiu jsou detekovány anémie, trombocytopenie a někdy i leukocytopenie. Tyto změny slouží jako spolehlivé "markery" počátku terminálního období. Často je pozorována významná basofilie, reprezentovaná jak zralými, tak mladými formami (před výbuchy). Přirozeným projevem terminálního stádia je postupné zvyšování procenta blastových forem v krvi. Tomuto procesu často předchází „omlazení“ leukocytového vzorce - zvyšuje se podíl promyelocytů a metamyelocytů.

Významná aktivace procesu proliferace myeloidů vede k výbuchovým krizím, které by měly být považovány za klinické a hematologické zhoršení terminálního stadia. Prvním příznakem blížící se výbuchové krize je vytvoření rezistence na cytostatickou terapii.

Klinicky je výbuchová krize charakterizována silnou bolestí v kostech a kloubech, vysokou horečkou bez příznaků infekce, hemoragickým syndromem (kožní projevy, různé krvácení), zvětšenými lymfatickými uzlinami s ložiskem růstu sarkomu, které se mohou vyvíjet v jakýchkoli orgánech a jsou doprovázeny narušením jejich funkce. Dochází k progresivnímu úbytku hmotnosti, k rychlému zvýšení sleziny, u kterého se často vyskytují ložiska srdečních záchvatů. V tomto případě se orgán stává palpací ostře bolestivý, nad ním lze slyšet hluk tření pobřišnice. Závažnost krize se zhoršuje infekcemi, které jsou spojeny se snížením fagocytární aktivity neutrofilů, hladinou lysozymu a β-lysinů v krevním séru..

Hemogram během období výbuchové krize je charakterizován významným nárůstem promyelocytů - více než 10%, myeloblastů - až 60% a vyšších, mezi nimiž mohou být lymfoblasty (30%) a megakaryoblasty (10%), které se mohou dostat do krevního oběhu a ze své „splenické“ frakce.

Během výbuchové krize představují většinu myelogramových buněk různé formy výbuchů: hlavně myeloblasty nebo lymfoblasty nebo myelomonoblasty nebo monoblasty, erytroblasty, megakaryoblasty. Specifická hematologická forma výbuchové krize je stanovena pomocí cytochemické a cytogenetické analýzy. Existují tři typy výbuchové krize: myeloblastická, erytroblastická a lymfoblastická.

Diferenciální diagnostika chronické myeloidní leukémie se provádí primárně s leukemoidními reakcemi myeloidního typu a subleukemickou myelosou.

Leukemoidní reakce myeloidního typu se vyskytují u tuberkulózy, sepse, intoxikací léky, maligních nádorů s metastázami kostní dřeně, krupózní pneumonie. V hemogramu je detekována leukocytóza různých stupňů s posunem neutrofilní řady na jednotlivé promyelocyty a myelocyty. Na rozdíl od chronické myeloidní leukémie neexistuje basofilicko-eozinofilní asociace a leukemická blastémie.

V myelogramu s leukemoidní reakcí nedochází k výrazné buněčné proliferaci, stejně jako k patologické transformaci blastů, mohou rakovinné buňky detekovat maligní buňky. Leukemoidní reakce se objevují bez ložisek extramedulární hematopoézy a po odstranění příčinného faktoru vymizí.

Subleukemická myelosa se vyskytuje u lidí starších 40 let, má možnosti benigního (chronického) a maligního (akutního) průběhu. U většiny pacientů je detekována výrazná splenomegalie, u 50% - hepatomegálie. Může se vyvinout portální hypertenze, anémie, hemoragický syndrom, infekční komplikace.

V hemogramu se subleukemickou myelosou je u většiny pacientů detekována neutrofilní leukocytóza - 20-30x10 9 / l, s posunem k myelocytům, někdy u jednotlivých pacientů jsou jednotlivé myeloblasty, trombocytóza, anizocytóza, poikilocytóza, erythrokocytóza. Aktivita alkalické fosfatázy na rozdíl od pacientů s chronickou myeloidní leukémií není u zralých neutrofilů snížena.

Aspirace kostní dřeně je obtížná. V myelogramu se zvyšuje procento nezralých forem neutrofilů, histologické vyšetření odhaluje, na rozdíl od chronické myeloidní leukémie, masivní proliferaci kostní tkáně, snížení objemu a dutin kostní dřeně vyplněných vláknitou tkání. Na roentgenogramu kostí (pánev, obratle, tubulární kosti) se ztratí normální trabekulární struktura, zhoustne se kortikální vrstva, vyhladí se kostní dutiny. U chronické myeloidní leukémie nejsou tyto změny výrazné..

Izolace skupin s různými kategoriemi rizika v populaci pacientů s chronickou myeloidní leukémií má velký význam při hodnocení dalšího průběhu onemocnění, při výběru vhodné chemoterapie a předpovídání jeho výsledků..

Podle moderních studií jsou nejvýznamnějšími nepříznivými prognostickými faktory (v období diagnózy):

1. obsah hemoglobinu erythrocytů nižší než 100 g / l;
2. hladina blastémie a blastózy kostní dřeně je nad 3%;
3. stupeň splenomegálie - 5 nebo více centimetrů pod okrajem bočního oblouku;
4. krevní eozinofilie nad 4%.

Kategorie nízkého rizika zahrnuje pacienty, kteří tyto příznaky nemají, střední riziko - s 1 - 2 faktory, vysoké riziko - 3 nebo více. Průměrná délka života pacientů s nízkým a středním rizikem je 3 až 4 roky.

Hlavní příčinou úmrtí je výbuchová krize (90%), druhým důvodem je rychlá progrese leukémie. Plné uzdravení je možné pouze u vybraných pacientů, kteří podstoupili transplantaci kostní dřeně.

Cílem moderní terapie je maximální potlačení Ph-pozitivního nádorového klonu a obnovení normální tvorby krve. Dosažení úplné cytogenetické odpovědi a velké molekulární odpovědi jsou časně příznivými prognostickými příznaky dlouhodobého přežití bez progrese, pokud bude pokračovat v léčbě. Léčba může být prováděna ambulantně..

Výběr léčebných metod je určen stupněm onemocnění a kategorií prognostického rizika. V současné době existují tři léčebné metody, které mohou zlepšit prognózu chronické myeloidní leukémie:

1. terapie inhibitorem tyrosinkinázy (léčiva cílené terapie),
2. terapie interferonem alfa,
3. transplantace kostní dřeně od kompatibilního dárce.

Před příchodem léčiv s cílenou terapií byla primární léčbou chemoterapie pomocí léků, jako je hydroxymočovina, busulfan a cytarabin. Před nadcházející transplantací je také předepisována vysokodávková chemoterapie, která zabije buňky kostní dřeně..

V současné době je hlavní a nejúčinnější metodou léčby chronické myeloidní leukémie cílená (cílená) terapie inhibitory tyrosinkinázy, která u většiny pacientů umožňuje dobrou a dlouhodobou kontrolu onemocnění. Léčba inhibitory tyrosinkinázy významně změnila prognózu tohoto vážného onemocnění, několikrát zlepšila celkové přežití a umožnila maximalizovat potlačení leukemického klonu.

Imatinib (Gleevec) je nový typ protirakovinového léčiva, což je molekula, která se integruje do ABL tyrosinkinázového místa a přerušuje nekontrolované množení leukemických buněk. Lék blokuje (inhibuje) enzym tyrosinkinázy, který způsobuje proliferaci kmenových buněk do patogenních bílých krvinek. V současné době se kromě léku Imatinib používají další dvě drogy z této skupiny: Dasatinib (Spraisel) a Nilotinib (Tasigna).

Účinnost Imatinibu byla opakovaně prokázána v řadě mezinárodních studií. Velká randomizovaná klinická studie IRIS (Mezinárodní radomizovaná studie IFN + Ara - C vs Imatinib) ukázala, že když u pacientů léčených Imatinibem, kteří dříve nebyli léčeni pro chronickou myeloidní leukémii, byla úplná klinická a hematologická remise dosažena u 95% pacientů, úplná cytogenetická remise u 76 % Po 54 měsících sledování 93% pacientů, kteří zahájili léčbu Imatinibem v chronické fázi, nevykazovalo žádné známky progrese a přežití bylo 90%. 84% pacientů nevykazovalo žádné známky hematologického nebo cytogenetického relapsu.

Imatinib je lék první linie pro léčbu chronické myeloidní leukémie a je k dispozici ruským pacientům k bezplatné léčbě v rámci preferenčního programu poskytování léků. Cílená terapie Imatinibem je předepsána ihned po diagnóze chronické myeloidní leukémie. Tato terapeutická inovace vedla k rychlému a významnému pokroku v léčbě nemoci a také k důležitým změnám ve správě pacientů..

Podávání Imatinibu by mělo pokračovat, i když všechny testy naznačují remisi onemocnění. Pokud je onemocnění rezistentní na Imatinib od samého začátku léčby nebo pokud se během užívání léku vyvine rezistence, může lékař zvážit přechod pacienta na jiný lék ze skupiny léků cílené terapie (Dasatinib, Nilotinib) nebo přechod na jiné léčebné metody.

V časném období (do 12 měsíců po diagnóze) může být předepsána alfa-interferonová terapie (a-interferon). Alfa-interferon je předepsán po předběžné normalizaci leukocytózy hydroxymočovinou. Použití alfa-interferonu v případě úspěchu významně zpomaluje vývoj onemocnění.

Během léčby se dávka alfa-interferonu zvyšuje: 1 týden - 3 miliony IU denně, 2 týdny - 5 milionů IU denně, v následujících dnech se dávka léčiva postupně zvyšuje na maximum tolerované (6-10 milionů IU). Léčba je dlouhá, s monitorováním hemogramu (1krát týdně), myelogramem (1krát za šest měsíců) a cytogenetickými studiemi. U 86% pacientů je dosaženo úplné hematologické remise..

U skupin pacientů se středním a vysokým rizikem je monoterapie alfa-interferonem méně účinná a vyžaduje kombinaci s cytostatikem (cytarabin, cytosar). Interferonová terapie v terminálním stádiu je neúčinná.

Léčba alfa interferonem může být doprovázena vedlejšími účinky: zimnicí, horečkou, anorexií, kterým je zabráněno užíváním paracetamolu. V pozdějších stádiích léčby je možná tvorba deprese, zhoršená funkce jater a ledvin, alopecie. Jsou korigovány snížením dávky léčiva nebo jeho dočasným vysazením.

Alogenní transplantace kostní dřeně v pokročilém chronickém stádiu onemocnění zajišťuje rozvoj úplné klinické a hematologické remise u 70% pacientů mladších 50 let. U pacientů v mladém věku v rané fázi pokročilého stádia je pomocí této metody často možné dosáhnout úplného vyléčení.

Cílem transplantace kostní dřeně je zcela nahradit nemocnou kostní dřeň pacienta zdravou kostní dřeně, která neobsahuje buňky s mutací Philadelphia chromozomu. Před transplantací kostní dřeně je předepsána vysokodávková chemoterapie, aby se úplně zničily buňky tvořící krev v kostní dřeni. Poté se kmenové buňky dárce zavedou do krve pacienta. Transplantované kmenové buňky rostou nové, zdravé krevní buňky.

Mezi významná omezení transplantace kostní dřeně patří vysoká pravděpodobnost časné úmrtnosti (20–40%) na komplikace a absence histokompatibilního dárce (až 70%).

K léčbě pacientů, kteří nereagují na inhibitory tyrosinkinázy, se používá interferonová terapie a nejsou kandidáty pro transplantaci, používá se hydroxymočovina (hydrea) nebo busulfan (myelosan, mileran).

Dávka hydrea je stanovena počáteční leukocytózou: při hladině nad 100x109 / l je to 50 mg / kg denně ústy, s leukocytózou 40–100x10 9 / l - 40 mg / kg, s počtem bílých krvinek 5–15x10 9 / l - 20 mg / kg. S pozitivním léčebným účinkem klesá leukocytóza na 3–7x10 9 / l, udržovací terapie se provádí s nízkými dávkami (10 mg / kg denně) hydry.

Myelosan je předepsán pro leukocytózu 30-50x109 / l v dávce 2-4 mg / den, s počtem leukocytů 60-150x10 9 / l - 6 mg / den, v případech s leukocytózou vyšší než 150x10 9 / l - 8 mg / den. Celková průběžná dávka léčiva je 250-300 mg. V udržovací terapii se myelosan používá v dávce 2–4 mg jednou týdně. Během léčby se často vyvíjejí komplikace: prodloužená myelosuprese, fibróza plic a kostní dřeně, hyperpigmentace.

Radiační terapie (ozařování sleziny) se používá jako primární léčba chronické myeloidní leukémie, kdy je hlavním klinickým příznakem splenomegalie a počet leukocytů v krvi přesahuje 100x10 9 / l. Ozáření se zastaví snížením leukocytózy na 7-10x109 / l.

V některých případech je potřeba odstranit slezinu, jako součást komplexní léčby chronické myeloidní leukémie. Splenektomie je obvykle nezbytným opatřením. Provádí se s rupturou sleziny, se závažnou hypersplenismem s rozvojem hemolytické anémie a trombocytopenie a také v případech opakovaného štěpného infarktu bez transformace výbuchu v kostní dřeni..

Léčba v terminální fázi se provádí v souladu s možnostmi výbuchové krize. U myeloblastických a erytroblastických variant krize se provádí stejná léčba jako u akutní myeloidní leukémie. U pacientů s lymfoidní variantou krize se používají léčebné programy pro akutní lymfoblastickou leukémii, které obsahují prednison, vinkristin, daunorubicin, L-asparaginázu.

Jako udržovací terapie se používají programy COAP (cyklofosfamid, vinkristin, cytarabin, prednison) s frekvencí 1 cyklus za 3 měsíce a se stálým příjmem mezi cykly 6-merkaptopurinu (denně) a methotrexátu (1krát týdně). Transplantace kostní dřeně v období krize výbuchu je neúčinná.

Spolu se základní terapií se provádí další léčba zaměřená především na korekci komplikací: infekční (antibakteriální látky), hemoragické (hmotnost destiček), anemické (transfuze červených krvinek). Kromě toho se široce používají detoxikační a regenerační prostředky..

Kompletní remise. Normalizace klinických projevů nemoci, hladina leukocytů není vyšší než 9x109 / l, normální formule leukocytů, normální hladina hemoglobinu a krevních destiček. Buňky kostní dřeně s translokací t (9; 22) chybí během cytologického vyšetření.

Částečné prominutí. Zmizení hlavních příznaků nemoci, střední splenomegalie, hladina leukocytů je více než 10x109 / l, počet krevních destiček je menší než 350x109 / l. Když cytologické vyšetření buněk kostní dřeně s translokací t (9; 22) je asi 35%, jejich zvýšení na 36 - 85% naznačuje minimální odpověď na léčbu.

Nedostatek prominutí. Splenomegalie, počet bílých krvinek větší než 20x109 / l, počet buněk v kostní dřeni s translokací t (9; 22) více než 86%.

Reakce na ošetření se kontroluje ve 3 směrech:

1. Hematologická odpověď je charakterizována počátkem normalizace složení krve a snížením velikosti sleziny. Dosažení hematologické odezvy je důležité, ale nezaručuje, že je nemoc plně kontrolována..
2. Cytogenetická odpověď je charakterizována úplným nebo částečným zmizením translokace (úplná nebo částečná absence chromozomu Philadelphia).
3. Molekulární odpověď na léčbu určuje stupeň vymizení proteinu BCR-ABL.

Jako příklad bylo poprvé ukázáno spojení maligního onemocnění se specifickou genetickou abnormalitou. V případě CML je takovou charakteristickou anomálií chromozomální translokace, která se projevuje přítomností tzv. Philadelphia chromozomu v karyotypu. Tento mutantní chromozom dostal své jméno na pracovišti svých objevitelů Petera Nowella (University of Pennsylvania) a Davida Hungerforda (Fox Chase Cancer Center), kteří jej poprvé popsali v roce 1960 ve Philadelphii (Pennsylvania, USA) [1]..

Díky této translokaci se místa 9. a 22. chromozomu mění. Výsledkem je, že fragment genu BCR z chromozomu 22 a genu ABL z chromozomu 9 tvoří jediný čtecí rámec. Produktem tohoto abnormálního fúzního genu mohou být proteiny s molekulovou hmotností 210 (p210) nebo, méně obyčejně, 185 kDa (p185). Protože protein ABL obvykle obsahuje doménu tyrosinkinázy, mutantní genový produkt je také tyrosinkináza [2] [3].

Protein BCR-ABL interaguje s jednou z podjednotek buněčného receptoru pro interleukin 3. K transkripci genu BCR-ABL dochází nepřetržitě a není nutné ji aktivovat jinými proteiny. BCR-ABL aktivuje signální kaskádu, která řídí buněčný cyklus, a urychluje dělení buněk. Navíc protein BCR-ABL inhibuje opravu DNA, což způsobuje nestabilitu genomu a činí buňku náchylnější k dalším genetickým abnormalitám. Aktivita BCR-ABL je patofyziologická příčina chronické myeloidní leukémie. Při studiu povahy BCR-ABL proteinu a jeho aktivity tyrosinkinázy byla vyvinuta cílená (cílená) terapie, která tuto aktivitu specificky inhibuje. Inhibitory tyrosinkinázy mohou přispívat k úplné remisi CML, což opět potvrzuje vedoucí roli BCR-ABL ve vývoji nemoci [3]..

Toto onemocnění je často asymptomatické a je odhaleno rutinním klinickým krevním testem. V tomto případě by CML mělo být odlišeno od leukemoidní reakce, ve které může mít krevní nátěr podobný obraz. CML se může projevit jako malátnost, horečka nízkého stupně, dna, zvýšená citlivost na infekce, anémie, trombocytopenie s krvácením (i když může být zvýšený počet krevních destiček). Splenomegálie je také známa. [2] [4]

Během CML se rozlišují tři fáze na základě klinických charakteristik a laboratorních údajů. Při absenci léčby CML obvykle začíná chronickou fází, postupuje do akcelerační fáze po dobu několika let a nakonec vrcholí ve vysoké krizi. Blastová krize je terminální fáze CML, která je klinicky podobná akutní leukémii. Včasná medikace zahájená zpravidla může zastavit progresi nemoci podél této cesty. Jedním z faktorů progrese z chronické fáze do výbuchové krize je získání nových chromozomálních abnormalit (kromě chromozomu Philadelphia) [2]. Někteří pacienti v době diagnózy mohou být již ve fázi akcelerace nebo výbuchové krize [4]..

Asi 85% pacientů s CML v době diagnózy je v chronické fázi. Během této fáze klinické projevy obvykle chybí nebo existují „mírné“ příznaky, jako je malátnost nebo pocit plnosti v břiše. Trvání chronické fáze se liší a závisí na tom, jak brzy bylo onemocnění diagnostikováno, a také na léčbě. Nakonec, v nepřítomnosti účinné léčby, nemoc jde do fáze zrychlení [4].

Diagnostická kritéria pro přechod do fáze zrychlení se mohou lišit: nejpoužívanějšími kritérii jsou kritéria stanovená vědci v Andersonově rakovinovém centru na University of Texas [5], Sokal et al. [6] a Světové zdravotnické organizace [7] [8]. Kritéria WHO jsou pravděpodobně nejrozšířenější a rozlišují fázi zrychlení podle následujících kritérií:

• 10-19% myeloblastů v krvi nebo kostní dřeni;
• > 20% bazofilů v krvi nebo kostní dřeni;
• 1 000 000 destiček v mikrolitru krve, bez ohledu na terapii;
• cytogenetická evoluce s vývojem nových anomálií kromě chromozomu Philadelphia;
• progrese splenomegálie nebo zvýšení počtu bílých krvinek, bez ohledu na léčbu.

Fáze zrychlení se předpokládá za přítomnosti některého z těchto kritérií. Fáze zrychlení naznačuje progresi nemoci a přístup k výbuchové krizi [7]

Blastová krize je poslední fází vývoje CML, která pokračuje, jako je akutní leukémie, s rychlou progresí a krátkým přežitím [4]. Blastová krize je diagnostikována na základě jednoho z následujících příznaků u pacienta s CML [9]:

• > 20% myeloblastů nebo lymfoblastů v krvi nebo kostní dřeni;
• velké skupiny výbuchů v kostní dřeni během biopsie;
• vývoj chloromy (pevné zaměření leukémie mimo kostní dřeň).

Předpoklad CML se často provádí na základě obecného krevního testu, který ukazuje zvýšení počtu granulocytů všech typů, včetně zralých myeloidních buněk. Počet bazofilů a eosinofilů se téměř vždy zvyšuje, což umožňuje rozlišit CML a leukemoidní reakci. V diagnóze CML se často provádí biopsie kostní dřeně, ale morfologické vyhodnocení samotné kostní dřeně nestačí k diagnostice CML [3] [4]..

Nakonec je CML diagnostikována detekcí Philadelphia chromozomu ve vzorcích kostní dřeně. Tato charakteristická chromozomální abnormalita může být detekována jako výsledek cytogenetické analýzy pomocí in situ fluorescenční hybridizace nebo PCR detekce genu BCR-ABL [4]..

Existuje neshoda ohledně tzv. Ph-negativního CML nebo případů podezření na CML, u nichž není detekován chromozom Philadelphia. Mnoho z těchto pacientů má skutečně komplexní chromozomální abnormality maskující translokaci t (9; 22), nebo je tato translokace detekována pouze během fluorescenční hybridizace nebo PCR s reverzní transkripcí, ale ne během rutinního karyotypizace [10]. U malé podskupiny pacientů bez molekulárních důkazů o přítomnosti genu BCR-ABL lze diagnostikovat nediferencovanou myelodysplastickou / myeloproliferativní poruchu, protože se v klinickém průběhu obvykle liší od CML [7]..

Blastová krize (CD) je nejzávažnějším stádiem chronické myeloidní leukémie. Je charakterizována masivní reprodukcí blastových buněk v orgánech krvetvorby a jejich distribucí v krevním řečišti. Pacientův stav se výrazně zhoršuje, vyvíjí se rezistence na probíhající terapii. Průběh nemoci je podobný agresivní akutní leukémii.

Chronická myeloidní leukémie (CML) je onemocnění, při kterém dochází k progresivní proliferaci nezralých buněk krevního systému v orgánech krvetvorby. Patologie je založena na přeskupení 9. a 22. chromozomu, mění místa, vytvářejí hybridní gen BCR-ABL 1, který vyvolává syntézu hybridního proteinu BCR-ABL. Hybridní protein je v podstatě aktivní tyrosinkináza, která produkuje proces karcinogeneze. Buňky se začnou dělit nezávisle na přírodních růstových faktorech, při jejich vývoji, aktivaci, diferenciaci a apoptóze dochází k poruchám.

CD je charakterizováno agresivním průběhem nemoci, zrychlenou nukleací a šířením lymfoblastů a myeloblastů a nahrazením zdravých krevních buněk mutovanými klony. Počet červených krvinek, krevních destiček a bílých krvinek v proudu krve prudce klesá. Dochází k „leukemickému selhání“ - prevalenci blastových buněk v krvi na pozadí významné redukce nebo absence zrajících a zralých buněčných forem.

Chronická fáze obvykle trvá několik let, charakterizovaná postupným, benigním průběhem nemoci. Jak se patologie vyvíjí, proudí do druhé fáze, během níž se vyvíjí anémie, zrychlují se procesy zvyšování počtu leukocytů, zvyšuje se hladina mutovaných buněk, zvyšuje se počet nezralých forem granulocytů, počet destiček klesá, buňky ztrácejí schopnost diferenciace, snižuje se citlivost na terapii.

Progresivní fáze může nastat během několika měsíců, pokud zesílená léčba nedává výsledky, vývojový mechanismus je doplněn následnými změnami chromozomů. Nejčastěji jsou detekovány změny ve struktuře genu P53, trizomie chromozomu 8, mnohonásobné aberace na pozadí delecí 17p, duplikace chromozomu Ph; mohou se vyskytnout abnormality v genech RB1, MYC a RAS, chromozomové trizomii 10, 17, 19, 21, chromozomových monosomií 7, 18. V některých případech je zaznamenána modifikace DNA genu BCR-ABL 1.

Všechny druhy mutací vždy vedou k terminální fázi - CD. Dochází k rychle postupující depleci, mohou se vyvinout nádory tvořené myeloblasty - myeloidní sarkomy. Jsou lokalizovány v jakékoli tkáni těla, ale hlavně ovlivňují kůži a dásně. V některých případech onemocnění přechází z chronického stádia do finálního stavu a obchází fázi zrychlení. Princip přechodu z jednoho stádia CML do druhého, stejně jako tvorba nových mutovaných klonů a subklonů, není zcela objasněn..

K identifikaci blastových buněk v terminálním stádiu CML se používají cytochemické metody, morfologické diagnostické metody a imunofenotypizace..

• myeloid (55%) - převládají předchůdci řady myeloidů.
• lymfoblastická (25%) - přítomnost lymfoidních blastových buněk.
• erythroblast (10%) - jsou detekovány buňky patřící do erythroidní řady.
• nediferencované (10%) - nelze klasifikovat.

Charakteristické ukazatele přechodu CML do fáze CD:

• nedostatek reakce na terapii;
• zvětšení velikosti sleziny a jater, někdy až abnormálně velkých forem;
• příznaky obecné intoxikace, ztráta chuti k jídlu, hubnutí;
• rostoucí slabost, závratě, těžká bledost;
• periodické zvyšování teploty o 38-39 stupňů;
• spontánní krvácení;
• bolest nebo ostrá bolest v kostech;
• léze kůže s nádorovými formacemi zelenkavé, šedé, fialové barvy;
• infekční infekce rezistentní na léčbu náchylné k rychlému rozvoji komplikací;
• vzácné projevy: srdeční infarkt nebo prasknutí sleziny.

V laboratorní diagnostice jsou odhaleny ukazatele charakteristické pro všechny formy CML: translokace 9. a 22. chromozomu (Philadelphia chromozom); hybridní gen BCR-ABL 1. Cytogenetická analýza vám umožní diagnostikovat přechod do stádia CD dříve než v jiných studiích. Další chromozomální abnormality identifikované v této analýze mohou naznačovat blížící se terminální stadium CML.

Charakteristické rysy závěrečné fáze CML:

• blastové buňky v krvi a kostní dřeni tvoří> 30%;
• přítomnost fragmentů jader megakaryocytů v krvi;
• shluky výbuchů v biopsii kostní dřeně;
• vytváření ohnisek sarkomové přírody;
• trombocytopenie;
• zvětšená slezina a játra.

Ohrožení života je nahrazení zdravých buněk klony, rychle se rozvíjející proliferace maligních nádorů. V důsledku výrazného poklesu krevních destiček dochází ke krvácení, které je obtížné zastavit, zvyšuje se riziko vnitřního krvácení. Snížení počtu červených krvinek vede k chudokrevnosti, poklesu počtu bílých krvinek - k nejistotě organismu způsobené patogenními mikroorganismy. Pacienta doprovází infekční onemocnění doprovázená závažnými komplikacemi..

Identifikací fúzního proteinu BCR-ABL bylo vytvořeno účinné anti-CML činidlo, inhibitory tyrosinkinázy. Prvním nástrojem používaným v lékařské praxi od počátku XXI. Století je Imatinib, později byly zaregistrovány jeho kombinace. Používají se ve všech stádiích onemocnění, v některých případech je u CD možné prodloužit život pacienta.

Při léčbě CD se berou v úvahu léky užívané v předchozích fázích. Pokud byl Imatinib již použit před přechodem choroby na CD, doporučuje se nahradit jej jedním z inhibitorů druhé generace. Za vzniku rezistence na tento lék nahraďte následující. Dávka ve stadiu CD je obvykle dvakrát vyšší než v chronickém průběhu. Inhibiční terapie umožňuje některým pacientům dosáhnout velkých a úplných cytogenetických odpovědí, ale nejsou stabilní..

Paralelně je v mnoha případech předepsána chemoterapie, která má větší účinek na lymfoblastickou formu. Používají se také protinádorová léčiva (Cytosar, Alexan). Pacient může podstoupit transplantaci kmenových buněk. Riziko komplikací je však velmi vysoké. Pokud bylo rozhodnuto o transplantaci, musíte nejprve předepsat vysokou dávku chemoterapie nebo radioterapie..

Prognóza CD je nepříznivá, patologie se rychle vyvíjí a postihuje mnoho tělesných tkání. Délka života je několik měsíců. U lymfoblastické formy CD mají pacienti šanci na mírně delší životnost, průměrné přežití v tomto případě je až 6 měsíců.

Bez léčby má chronická myeloidní leukémie dvojfázový průběh..

Pacienti jsou zpravidla v relativně benigní chronické fázi. Projevuje se symptomy letargie a únavy, mírným úbytkem hmotnosti, krvácením, zvětšenou hmatnou slezinou a vysokým počtem bílých krvinek. Populace leukocytů se do značné míry rozšiřuje z buněk myeloidního zárodku s převahou granulocytů.

Přirozený průběh nemoci během tří až pěti let zrychluje a přechází do agresivní a fatální akutní fáze - výbuchová krize. Tato fáze je charakterizována rychlým vývojem nemoci a krátkým přežitím - od tří do šesti měsíců. Výbuchová krize je doprovázena:

zvýšení počtu leukocytů (zejména nezralých výbuchů v kostní dřeni a krvi);

ztráta odpovědi na terapii;

zvýšení projevů hemoragické diatézy petechiální skvrny;

rychlé zvětšení jater a sleziny;

rychle progresivní vyčerpání.

U malého procenta pacientů lze pozorovat transformaci výbuchu extramedulárně (mimo kostní dřeň) - ve slezině, mízních uzlinách, pia mater a kůži.

Výbuchová krize může být rozdělena do dvou forem: lymfoidní a myeloidní..

Lymfatická blastová krize se v průměru vyvíjí u 30% pacientů. Blastové buňky mají fenotypovou podobnost se standardní formou ALL (akutní lymfoblastická leukémie).

Druhá forma výbuchové krize je charakterizována myeloidní transformací. V tomto případě jsou myeloblasty nejčastějším typem blastových buněk a erytroblasty nebo megakaryoblasty jsou přítomny v malém počtu..

Někdy je pozorována T-lymfocytární morfologie. Ve vzácných případech mohou existovat výbuchy s monocytární, myelomonocytární nebo bazofilní diferenciací.

V poškozených lymfoidních nebo myeloidních buňkách dochází k selekci specifické pro zárodky a hromadí se genetické přesmyky. Cytogenetický vývoj klonu, který nese fúzní gen BCR-ABL1, vede ke vzniku výbuchové krize (pozorováno u 80% případů chronické myeloidní leukémie). Změny v karyotypu jsou známkou nástupu nemoci.

Karyotypové změny zahrnují kvantitativní a strukturální abnormality. Zdvojnásobení chromozomu Ph a následně genu BCR-ABL1, fúze chromozomů i (17q), +8 nebo +19 lze vystopovat v 60-80% případů. Existují molekulární rekurentní změny, které zahrnují mutace genů TP53 a retinoblastomu 1, homozygotní ztrátu nádorového supresorového genu CDKN2A. Vědci naznačují, že BCR-ABL1 je geneticky nestabilní a selektivně akumuluje genomové mutace bezdomomie.

Chronická myeloidní leukémie je dnes nevyléčitelným onemocněním v důsledku nástupu výbuchové krize, ke které dochází u myeloidního nebo lymfoblastického typu v různých časech (průměrně tři roky po nástupu onemocnění).

Při myeloidní blastové krizi, která se vyskytuje u 2/3 pacientů, je odpověď na indukční chemoterapii pouze 20%, u lymfoblastického typu (nalezeného u 1/3 pacientů) je 50%. Zároveň jsou remise extrémně krátké.

V praxi je alogenní transplantace kostní dřeně účinným způsobem léčby chronické myeloidní leukémie v blastové krizi. Tato možnost je možná pouze ve 20–25% případů a záleží na:

výběr vhodného dárce;

I při této metodě nepřekračuje pětileté přežití 6%.

Proces chromozomálních abnormalit u chronické myeloidní leukémie, konkrétně detekce specifické chromozomální translokace mezi 9. a 22. chromozomy s výskytem chromozomu Ph (Philadelphia) v důsledku somatické mutace, je doprovázen tvorbou proteinů p 185 a p 210, jako produktů genu bcr-ab se zjevným onkogenním účinkem.

Protein p210 se vyskytuje u 95% pacientů s chronickou myeloidní leukémií. Oba proteiny mají aktivitu tyrosinkinázy, což způsobuje transformační účinek na leukopoézu.

Pokus o korekci takových molekulárních změn jako terapeutického způsobu léčby chronické myeloidní leukémie byla syntéza thiofostinu jako specifického inhibitoru tyrosinkinázy. Nový lék ST 571 byl později vybrán..

Během klinických studií fáze I bylo zjištěno, že pacienti užívající ST 571 v denní dávce 300 mg nebo více měli úplnou hematologickou remisi v 98%, s reakcí začínající 4 týdny po první dávce léčiva. Během sledovacího období od 17 do 468 dnů přetrvávaly úplné hematologické remise u 96% pacientů.

Studie fáze II provedené u skupiny pacientů ve výbuchové krizi, kteří užívali ST 571 v dávce 800 - 100 mg / den s dalším použitím alopurinolu, ukázali, že odpověď na léčbu myeloidní blastovou krizí byla 55% (19% v úplné remisi), s lymfoblasty - 70% (28,5% úplné remise). Začátek reakce byl pozorován týden po začátku užívání léků.

K relapsům došlo u 435 pacientů s myeloblastickou krizí (u 86% pacientů).

Vedlejší účinky léku byly zřetelné, ale neohrožovaly životem. Pozorovaní pacienti:

trombocytopenie 3-4 stupně;

Soubor studií ukázal, že ST 571 je bezpochyby účinným lékem při léčbě chronické myeloidní leukémie ve fázi stability a při výbuchové krizi. Má schopnost rychle zvrátit „poruchy“ na molekulární úrovni s regresí hematologických a klinických projevů nemoci.

Ve stádiu krize výbuchu je dobrý výsledek léčby kombinací cytosar-thioguaninu, cytosar-rubomycinu, vinkristin-prednizolonu.

Průměrná délka života pacientů se standardní terapií pro chronickou myeloidní leukémii je 5-7 let. Výbuchová krize je poslední fází vývoje tohoto onemocnění s extrémně rychlou progresí a krátkým přežitím tři až šest měsíců.

Při transplantaci kostní dřeně se účinnost léčby zvyšuje a přímo závisí na fázi onemocnění.

Účinná prevence, stejně jako u jiných neoplastických stavů, dnes neexistuje.

Chronická myeloidní leukémie (chronická myeloidní leukémie, chronická myeloidní leukémie, CML) je onemocnění, při kterém dochází k nadměrné tvorbě granulocytů v kostní dřeni a ke zvýšené akumulaci v krvi obou těchto buněk samotných a jejich předchůdců. Slovo „chronický“ ve jménu nemoci znamená, že se proces vyvíjí relativně pomalu, na rozdíl od akutní leukémie, a „myeloid“ znamená, že se jedná o buňky myeloidní (spíše než lymfoidní) krevní linie.

Charakteristickým rysem CML je přítomnost takzvaného Philadelphia chromozomu v leukemických buňkách - speciální chromozomální translokace. Tato translokace je označena jako t (9; 22) nebo podrobněji jako t (9; 22) (q34; q11) - to znamená, že určitý fragment chromozomu 22 mění místa s fragmentem chromozomu 9. Výsledkem je nový, tzv. Chimérický, gen (označený BCR-ABL), jehož „práce“ narušuje regulaci buněčného dělení a zrání.

Chronická myeloidní leukémie patří do skupiny myeloproliferačních onemocnění.

U dospělých je CML jedním z nejčastějších typů leukémie. Ročně je na 100 tisíc obyvatel registrováno 1-2 pacientů. U dětí je to mnohem méně běžné než u dospělých: přibližně 2% všech případů CML patří do dětství. Muži onemocní častěji než ženy.

Míra výskytu se zvyšuje s věkem a zvyšuje se u lidí vystavených ionizujícímu záření. Zbývající faktory (dědičnost, výživa, ekologie, špatné návyky) zjevně nehrají významnou roli.

Na rozdíl od akutní leukémie se CML vyvíjí postupně a je podmíněně rozděleno do čtyř fází: preklinická, chronická, progresivní a výbuchová krize.

V počátečním stádiu nemoci nemusí mít pacient žádné znatelné projevy a může být na základě výsledků obecného krevního testu náhoda podezřelá. Toto je předklinická fáze..

Potom se objevují a pomalu zvyšují příznaky, jako je dušnost, únava, bledost, ztráta chuti k jídlu a hmotnosti, noční pocení a pocit těžkosti na levé straně v důsledku zvětšení sleziny. Může se vyskytnout horečka, bolest kloubů v důsledku hromadění blastových buněk. Fáze nemoci, ve které nejsou příznaky příliš výrazné a pomalu se vyvíjejí, se nazývá chronická.

U většiny pacientů přechází chronická fáze po chvíli - obvykle po několika letech - do fáze zrychlení (zrychlení) nebo progresivní. Počet blastových buněk a zralých granulocytů roste. Pacient cítí výraznou slabost, bolest kostí a zvětšenou slezinu; játra také rostou.

Nejobtížnějším stádiem vývoje onemocnění je výbuchová krize, ve které je výrazně zvýšen obsah blastových buněk a CML se ve svých projevech podobá agresivní akutní leukémii. U pacientů se může objevit horečka, krvácení, bolest kostí, obtížně léčitelné infekce a leukemické kožní léze (leukemidy). Ve vzácných případech může dojít k prasknutí zvětšené sleziny. Výbuchová krize - život ohrožující a špatně léčitelný stav.

CML je často detekována ještě před výskytem jakýchkoli klinických příznaků, jednoduše zvýšeným obsahem leukocytů (granulocytů) v konvenčním krevním testu. Charakteristickým rysem CML je nárůst počtu nejen neutrofilů, ale také eosinofilů a bazofilů. Mírná nebo střední anémie je častá; počet destiček se liší a v některých případech může být zvýšen.

V případě podezření na CML se provede propíchnutí kostní dřeně. Základem pro diagnostiku CML je detekce v buňkách chromozomu Philadelphia. To může být provedeno pomocí cytogenetického výzkumu nebo molekulárně genetické analýzy..

Chromozom Philadelphia se může vyskytovat nejen v CML, ale také v některých případech akutní lymfoblastické leukémie. Proto je diagnóza CML stanovována nejen na základě její přítomnosti, ale také na základě jiných výše popsaných klinických a laboratorních projevů..

Pro léčbu CML v chronické fázi se tradičně používá řada léků, které inhibují vývoj nemoci, i když nevedou k vyléčení. Busulfan a hydroxymočovina (hydrea) tedy po určitou dobu umožňují kontrolovat hladinu leukocytů v krvi a použití alfa-interferonu (někdy v kombinaci s cytarabinem), pokud je úspěšné, významně zpomaluje vývoj onemocnění. Tyto léky si doposud zachovaly určitý klinický význam, ale nyní existují mnohem účinnější moderní léky..

Specifickým nástrojem, který vám umožňuje cíleně „neutralizovat“ výsledek genetického poškození buněk v CML, je imatinib (glivec); tento lék je výrazně účinnější než dřívější léky a lépe snášen. Imatinib může výrazně prodloužit dobu trvání a zlepšit kvalitu života pacientů. Většina pacientů by měla užívat Gleevec neustále od okamžiku diagnózy: přerušení léčby je spojeno s rizikem relapsu, i když již bylo dosaženo klinické a hematologické remise.

Léčba přípravkem Glivec se provádí ambulantně, léčivý přípravek se užívá ve formě tablet. Reakce na léčbu je hodnocena na několika úrovních: hematologická (normalizace klinického krevního testu), cytogenetická (vymizení nebo prudké snížení počtu buněk, kde je chromozom Philadelphia detekován cytogenetickou analýzou) a molekulární genetika (vymizení nebo prudké snížení počtu buněk, kde během polymerázové řetězové reakce) může detekovat chimérický gen BCR-ABL).

Je to glivec, který je základem moderní terapie CML. Pro pacienty s intolerancí nebo neúčinností léčby imatinibem se také neustále vyvíjejí nová silná léčiva. V současné době existují dasatinib (spraisel) a nilotinib (tasigna) léky, které mohou pomoci významné části těchto pacientů.

Otázka léčby ve fázi výbuchové krize je obtížná, protože onemocnění v této fázi je již obtížně léčitelné. Jsou možné různé možnosti, včetně výše uvedených léků, a například použití přístupů podobných terapii indukce u akutní leukémie.

Kromě lékové terapie pro CML mohou být nutné také pomocné postupy. Takže s velmi vysokou hladinou leukocytů, když jejich agregace uvnitř cév a zvýšená viskozita krve narušují normální přísun krve do vnitřních orgánů, lze použít částečné odstranění těchto buněk pomocí postupu aferézy (leukaferéza)..

Bohužel, jak již bylo zmíněno, během léčby glivecem a jinými léky může být část buněk s genetickým poškozením zachována v kostní dřeni (minimální reziduální onemocnění), což znamená, že nebylo dosaženo úplného vyléčení. U mladých pacientů s CML v přítomnosti kompatibilního dárce, zejména příbuzného, ​​se proto někdy ukazuje, že mají transplantaci kostní dřeně - navzdory rizikům spojeným s tímto postupem. Pokud je transplantace úspěšná, vede k úplnému vyléčení CML.

Prognóza CML závisí na věku pacienta, počtu blastových buněk, odpovědi na terapii a dalších faktorech. Obecně platí, že nové léky, jako je imatinib, umožňují po mnoho let zvyšovat délku života většiny pacientů s významným zvýšením jeho kvality.

Při alogenní transplantaci kostní dřeně existuje významné riziko komplikací po transplantaci (reakce štěpu proti hostiteli, toxické účinky chemoterapie na vnitřní orgány, infekční a jiné problémy), ale pokud bude úspěšná, dojde k úplnému uzdravení.